细菌纤维素产业化长路漫漫

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细菌纤维素产业化长路漫漫

作者：李惠钰来源：科学时报2011-7-12 11:31:44

关键词： 细菌纤维素

在生物医用材料中，细菌纤维素成为国际生物医用材料研究的热点。但受制于成本高、产量低、技术转化脱节的阻碍，细菌纤维素在医用材料制品中却迟迟未能实现规模产业化。资料显示，生物医用材料产品约占医疗器械市场的40%~50%，医用金属及合金材料由于耐腐蚀性能、加工等方面的缺陷，使用量已下降了15%，而生物相容性材料所占比例达到30%，这一趋势不断上升。细菌纤维素正好具有的生物亲和性、生物相容性、生物适应性以及良好的生物可降解性。优异的性能已被国际公认纤维素是自然界中最丰富且具有生物可降解性的天然高分子材料，那么什么是细菌纤维素？

国家生物医学材料工程技术研究中心主任顾忠伟向记者作出了解释。“其实，细菌纤维素就是除植物纤维素之外的另一类由微生物发酵合成的天然无毒的纳米材料，也叫微生物纤维素。”据顾忠伟介绍，细菌纤维素的化学结构与普通纤维素一样，但却有着普通纤维素无法比拟的优越特性。细菌纤维素属于纳米级纤维，是目前天然纤维中最细的，一根典型的细菌纤维线宽度仅有0.1μm，而针叶木浆纤维的宽度至少有30μm，即使棉花纤维的宽度也约为15μm，而且细菌纤维素是以100%纤维素的形式存在，纯度极高，并且具有良好的通透性、高抗张强度及极佳的性状维持能力等特性。“目前对细菌纤维素的研究主要集中在附加值较高的组织工程支架、骨支架、软骨支架、人工血管、人工皮肤以及药物载体等方面。”

顾忠伟说。其实，早在1991年，日本就首次以细菌纤维素成功制备出人工血管，2001年又成功研制成内径为1~3mm的人工血管。东华大学生物科学与技术研究所研究员洪枫长期从事细菌纤维素的研究工作，对于细菌纤维素在人工血管上的应用，洪枫说：“普通的人造血管内壁其实是粗糙的，使用时间长后很可能会形成血栓或者由于新生内膜增厚而导致血管堵塞，而细菌纤维素具有很好的通透性和生物相容性，以及与天然血管内腔表面类似的平滑度，因此血管内不会形成血栓。”现在，细菌纤维素还被广泛应用于人工皮肤、纱布、绷带和“创口贴”等伤科敷料商品，巴西就连续报道了400多例应用细菌纤维素膜对烧伤、烫伤、皮肤移植和慢性皮肤病等治疗效果良好的实例。

洪枫认为，细菌纤维素膜与其他人工皮肤和伤科敷料相比，最大的特点是在潮湿情况下机械强度高、对液、气及电解物有良好的通透性、与皮肤相容性好，无刺激性，有利于皮肤组织生长，也是非常好的药物缓释载体。“细菌纤维素作为伤口贴料能迅速吸收伤口血液和组织液，防止伤口感染化脓，又能为慢性伤口附近的组织再生提供湿润的环境促进伤口愈合和减轻疼痛。同时纤维素不会和伤口粘连，不会造成二次伤害，剥离时也不会有残留。”洪枫说。规模产业化如何破题生物医用材料制品在世界市场上价格昂贵，附加值高，是技术密集型产业，在我国，过去大部分的生物医用材料要依靠进口，而现在产业化发展已经有所进步。据顾忠伟介绍，目前，应用于血管支架等生物材料的临床使用产品中，60%为国产产品，像具有生物可降解性的骨钉，骨板等也有很多国产产品应用于临床，但是心脏瓣膜等很多的高端产品目前还是主要依靠进口。

“总的来说，我们国家在生物材料上虽然取得了一定成果，但是与国际市场相比，我国生物医用材料及其制品产业仍然十分薄弱。”顾忠伟说。洪枫对于这一观点表示赞同，他说：“特别是对于细菌纤维素，虽然已经在研究上取得了一定的成果，但是真正将技术转化为生产力还有很大一段距离。”记者在采访中了解到，日本曾投资50亿日元进行了细菌纤维素工业化生产的研究开发，欧美、东南亚及巴西也投入了大量的人力、物力进行研究开发，这些研究工作中，有的成果已形成产业化生产，产值已达上亿美元。而在我国，大部分细菌纤维素集中在食品、食品添加剂和造纸应用等方面，在生物医用材料的开发应用上仅停留在低端产品。“我们国家生产的细菌纤维素应用在敷料上的比较多，特别是利用它来制造纱布，因为纱布属于医用材料的低端产品，出口量也比较大，但是很多高端生物医用产品，目前国内几乎没有。

”洪枫说，“有的企业刚开始对这种医用材料很感兴趣，但后来都没有发展起来，也就不了了之。”对此，洪枫分析，细菌纤维素未能实现产业化的主要原因是生产企业的风险投资意识不强，创新能力也不够，对于技术成果转化也有些脱节。洪枫认为，目前细菌纤维素的技术障碍主要有三点：一是发酵水平较低，产量低、成本高、价格不抵普通植物纤维素；二是进一步研究和利用细菌纤维素的成模和成型的工艺技术还没有解决；三是作为生物医用材料，其与生物体长期作用效果、体内降解性、与宿主组织和细胞相容性，以及在体内时细菌纤维素的机械、物理和化学性能的变化等一系列问题还需要进一步研究。目前，国外已经开始将研究工作发展到对细菌纤维素的改性、修饰和制备其复合材料上，通过对纤维素的修饰，制备了性能各异的纤维素衍生物，但现在这方面的研究还处于起步阶段，国内在这方面的研究工作略显薄弱。

在洪枫看来，要解决上述问题，今后的研究方向要集中在两点：一是要研究设计可行的发酵设备及发酵工艺以提高纤维素产量，降低成本；二是要研制开发具有自主知识产权的细菌纤维素生物医用材料。与此同时，改进发酵工艺，寻找更廉价更好的细菌纤维素生产原料从而进一步提高其产量，仍将是细菌纤维素研究的基础。洪枫说，“有的企业刚开始对这种医用材料很感兴趣，但后来都没有发展起来，也就不了了之。”

（生物谷Bioon.com）

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细菌纤维素：一种环境友好的纳米材料

作者：张涛

来源：科学杂志2006-5-18

关键词： 细菌纤维素 纳米材料 高分子

    纳米科学的产生堪称科学史上的一次革命,  纳米科学的发展又为化学、物理学、材料学、生物学及仿生学学科的交叉发展提供了新的机遇。由于纳米材料所具有的独特性质及新规律的发现,  近年来这一领域形成了新的交叉学科研究热点。纳米纤维是直径为1~100纳米，长为直径100倍以上的纤维状物，具有大的比表面、表面易调控（反应活性、亲水性的改良）及易通过复合化赋予新功能等特性。生物技术与纳米技术有机结合所形成的纳米生物技术(nanobiotechnology)，是现代生物工程的重要组成部分，在信息、低能耗、环保和再生医用等新兴产业领域具有广阔的应用前景。以微生物为分子组装的机器，在纳米尺寸范围操纵原子、分子及其集合体，设计并组装出任意花样，由此创制出具有特定功能的新材料，已引起世界各国的高度重视，并成为纳米科学的前沿领域。

      众所周知，纤维素是自然界中最丰富且具有生物可降解性的天然高分子材料，是高分子化学诞生和发展阶段的主要研究对象之一。在当今世界面临人口、资源、环境和粮食四大问题的情况下，大力开发取之不尽用之不竭的天然高分子材料造福于人类，具有重要战略意义。

      目前人类可通过四种不同的途径获得纤维素，其中两种是天然合成的纤维素，即植物的光合作用合成和微生物合成。另外两个途径是人工合成，即在生物体外由纤维二糖的氟化物经酶催化合成纤维素和由新戊酰衍生物开环聚合生成的葡萄糖化学合成纤维素。经人工合成的纤维素聚合度较低，难以达到自然界中高结晶度、高规则的织态结构。

      近三十年来，随着分子生物学的发展和在体外无细胞体系的应用，对自然界中纤维素的生物合成机制已经有了深入的研究，仿生合成纤维素及人工调控微生物的合成过程，成为人工创造“天然生态材料”的重要途径，其广阔的应用前景，使生物合成纤维素成为当今国内外生物材料研究的热点之一。

      纤维素的聚集态结构

      1842年佩恩（A.  Payen）首次发现并证明纤维素为长链状?茁-(1→4)-D-脱水葡萄糖聚合物。

      纤维素的聚集态结构可分为有序畴和无序畴，有序畴中又包括结晶区与非晶区。结晶的葡聚糖分子在三维方向上具有高度有序排列的晶格点阵，并且分子排列具有最小能量。现已知道纤维素有四种不同的结晶结构，分别为纤维素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ  和  Ⅳ。纤维素Ⅰ是同质多晶混合物，即三斜晶体Iα和单斜晶体Iβ的混合组成，这是一种亚稳态结构。天然纤维素就是两种晶相  Iα和Iβ的复合物，不同来源的天然纤维素的Iα/Iβ比值是不相同的。纤维素II的晶体结构是由堆积在单斜晶胞内的构象几乎相同的两条反平行链组成，具有最低能量，因而在热力学上是最稳定的。四种结构在相宜条件下可相互转换，不过纤维素II一旦形成就难于再转化为纤维素I  。

      除完整的结晶结构外，在纤维素的某些特定方向或区域形成的向列纤维素组成了“有序”但没有结晶的结构，如液晶或向列有序的纤维素（nematic  ordered  cellulose,  NOC）。在无序畴中，分子在三维方向上无规排列，形成无定形区。

      细菌纤维素的合成

      细菌纤维素（Bacterial  cellulose，BC）是指在不同条件下，由醋酸菌属（Acetobacter）、土壤杆菌属（Agrobacterium）、根瘤菌属（Rhizobium）和八叠球菌属（Sarcina）等中的某种微生物合成的纤维素的统称。其中比较典型的是醋酸菌属中的木醋杆菌（Acetobacter  xylinum），它具有最高的纤维素生产能力，被确认为研究纤维素合成、结晶过程和结构性质的模型菌株。细菌纤维素的合成是一个通过大量多酶复合体系（纤维素合成酶，cellulose  synthase，CS）精确调控的多步反应过程，首先是纤维素前体尿苷二磷酸葡萄糖(uridine  diphoglucose,  UDPGlu)的合成，然后寡聚CS复合物又称末端复合物(terminal  complexe,  TC)连续地将吡喃型葡萄糖残基从UDPGlu转移到新生成的多糖链上，形成?茁-(1→4)-D-  葡聚糖链，并穿过外膜分泌到胞外，最后经多个葡聚糖链装配、结晶与组合形成超分子织态结构。

      1976年，布朗（R.  M.  Brown）及其合作者首次描述了纤维素生物合成过程中醋酸菌的运动。25℃下细胞在合成和分泌纤维素微纤维时的移动速率为2.0微米/分，相当于每个细菌每小时把108个葡聚糖分子连接到?茁-(1→4)-D-葡聚糖链上。当亚纤维素聚合成束或带时形成反驱动力，推动细菌朝反方向运动。由细菌合成纤维素是一个低能耗的绿色过程，其以无毒的水溶性D葡萄糖为碳源，通过静态培养在培养基液体与空气界面之间由无病原的醋酸菌生产出纤维素。在纤维素的生物合成过程中，醋酸菌的运动控制了所分泌的微纤维的堆积和排列。通常醋酸菌在培养液中在三维方向的自由运动，形成高度发达的精细网络织态结构。

      细菌纤维素纤维的特性   

  　细菌纤维素和植物或海藻产生的天然纤维素具有相同的分子结构单元,  但细菌纤维素纤维却有许多独特的性质。这些性质是：
①细菌纤维素与植物纤维素相比无木质素、果胶和半纤维素等伴生产物，具有高结晶度（可达95%，植物纤维素的为65%）和高的聚合度(DP值2  000～8  000)；
②超精细网状结构。细菌纤维素纤维是由直径3～4  纳米的微纤组合成40～60  纳米粗的纤维束，并相互交织形成发达的超精细网络结构；
③细菌纤维素的弹性模量为一般植物纤维的数倍至十倍以上，并且抗张强度高；
④细菌纤维素有很强的持水能力  (water  retention  values,  WRV)。未经干燥的细菌纤维素的WRV值高达1  000％  以上，冷冻干燥后的持水能力仍超过600％。经100℃干燥后的细菌纤维素在水中的再溶胀能力与棉短绒相当；
⑤细菌纤维素有较高的生物相容性、适应性和良好的生物可降解性；
⑥细菌纤维素生物合成时的可调控性。

      采用不同的培养方法，如静态培养和动态培养，利用醋酸菌可以得到不同高级结构的纤维素。通过调节培养条件，也可得到化学性质有差异的细菌纤维素。例如，在培养液中加入水溶性高分子如羧甲基纤维素、半纤维素、壳聚糖、荧光染料以及葡聚糖内切酶等可获得不同微结构和聚集行为的纤维，而羧甲基纤维素或羧甲基甲壳素的导入使细菌纤维素具有了吸收和交换金属离子的特性。此外，改变不同葡萄糖衍生物碳源，可控制微纤维的纳米尺寸。运用不同的模型，可形成各种形状的功能材料。

      细菌纤维素纳米纤维的商业应用

      细菌纤维素形成独特的织态结构,  并因“纳米效应”而具有高吸水性和高保水性、对液体和气体的高透过率、高湿态强度、  尤其在湿态下可原位加工成型等特性。高纯度和优异的性能使细菌纤维素纤维可在特殊领域广泛应用。

      在医用材料中的应用  

由于良好的生物相容性、湿态时高的机械强度、良好的液体和气体透过性以及抑制皮肤感染，细菌纤维素可作为人造皮肤用于伤口的临时包扎。Biofill?誖和Gengiflex?誖就是两个典型的细菌纤维素产品，已广泛用作外科和齿科材料。对于二级和三级烧伤、溃疡等，Biofill?誖已被成功地用作人造皮肤的临时替代品。Gengiflex?誖已用于齿根膜组织的恢复。基于细菌纤维素的原位可塑性设计出的一种新型生物材料BASYC?誖可望在显微外科中用作人造血管。

      在食品工业中的应用  

由于细菌纤维素具有很强的亲水性、黏稠性和稳定性，可作为食品成型剂、增稠剂、分散剂、抗溶化剂、改善口感作为肠衣和某些食品的骨架，已成为一种新型重要的食品基料和膳食纤维。如传统发酵工艺中，由醋酸菌纯种培养或醋酸菌和其他微生物混合培养，可产生含有丰富纤维素的发酵食品。“Nata  de  coco”就是用醋酸菌和米粉糖发酵后制成的甜点食品，是日本目前30种颇受欢迎的食品之一。

      在造纸工业中的应用  

日本在造纸工业中，将醋酸菌纤维素加入纸浆，可提高纸张强度和耐用性，同时解决了废纸回收再利用后，纸纤维强度大为下降的问题。加细菌纤维于普通纸浆可造出高品质特殊用纸。Ajinomoto公司与三菱公司合作开发用于流通货币制造的特级纸，印制的美元质量好、抗水、强度高。用细菌纤维改性的高级书写纸吸墨均匀性、附着性好。由于纳米级超细纤维对物体极强的缠绕结合能力和拉力强度，使细菌纤维机械匀浆后与各种相互不亲和的有机、无机纤维材料混合制造不同形状用途的膜片、无纺布和纸张产品十分牢固。在制造过滤吸附有毒气体的碳纤维板时，加入醋酸菌纤维素，可提高碳纤维板的吸附容量，减少纸中填料的泄漏。

      高级音响设备振动膜  

醋酸菌纤维素的高纯度、高结晶度、高聚合度及分子高度取向的特性，使其具有优良的力学性能。经热压处理后，杨氏模量可达30吉帕，比有机合成纤维的强度高4倍，可满足当今顶级音响设备声音振动膜材料所需的对声音振动传递快、内耗高的特性要求。日本Sony公司与Ajinomoto公司携手开发了用醋酸菌纤维素制造的超级音响、麦克风和耳机的振动膜，在极宽的频率范围内传递速度高达5  000  米/秒，内耗为  0.04，复制出的音色清晰、宏亮。而目前的普通高级音响铝制振动膜的传递速度为  5  000  米/秒，内耗为  0.002。松木纸振动膜传递速度为500  米/秒，内耗为  0.04。醋酸菌纤维素振动膜的这个优异特性主要来自其极细的高纯度纤维素组成的超密结构，经热压处理制成了具有层状结构的膜，因而形成了更多氢键，使其杨氏模量和机械强度大幅度提高。

      细菌纤维素纳米纤维

      

      

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细菌纤维素纳米纤维

      特异功能材料的设计及发展趋势

      在生物合成中，从纳米到微米尺度的结构控制是设计纳米结构功能材料的新方法。通过设计和制备不同图案的模板，以纤维素纳米纤维为建筑原材料,  以醋酸菌为纳米机器人(nano-robot)可组装出各种花样的新功能材料。该类材料经过低能源的生物合成产生，具有规则的结构，并兼有生物相容性和生态相容性，是理想的环境友好材料。

      用一种有序的高分子作为模板，在室温下诱导醋酸菌的生物合成过程，可在纳米尺度上控制纤维的排列。由于微生物在分泌时的喷出力与分子的运动方向相反，同时醋酸菌的运动方向与微纤维在同一方向，因而可使这些微纤维沿分子链方向排列，堆积形成有序的三维结构材料。这种模板通过纤维素溶液在饱和水蒸汽下缓慢凝固，控制分子间氢键的形成，然后用水置换得到高度膨润的透明凝胶。经拉伸取向后，形成高度有序但没有结晶的聚集态结构，该结构被称为向列有续的纤维素（NOC）。在NOC模板上，葡萄糖环链平行排列成疏水的表面，而由伸出的C6羟基组成亲水的线型矩阵花样，链与链之间的距离为0.66纳米。当醋酸菌在模板上生产纤维素时，通过羟基与所分泌的微纤维的强相互作用，可控制微生物的运动模式，生成间隔为7～8  纳米，直径为3～4  纳米并规则排列的微纤维。此时，微生物沿着NOC上的分子轨道高速运动（移动速率为4.5微米/分）。由此，以模板为基础平台，由下而上可自动组装成由纤维素纤维编织的具有有序结构的新型三维材料。

      木细胞壁是由一种沿树茎方向生长的中空管道结构组成，该构造对维持木材的高力学强度和生物体系水的循环具有重要作用，这种中空管道结构是一种典型的三维蜂窝状框架结构。纤维素是自然界中植物细胞壁的主要成分，目前用三醋酸纤维素为原料，在饱和水蒸汽下经分子自组装已制备出具有孔径为1～100微米的蜂窝状膜材料，脱乙酰化处理后的纤维素蜂窝状膜，与NOC表面具有相似的结构，通过醋酸菌在此模板上可生物合成具有三维蜂窝状结构的人工细胞壁。这种人工细胞壁可作为动物细胞（如肝细胞，骨芽细胞等）的培养器。

      细菌纤维素纳米纤维制成的膜、管或片材等形态与其他高分子、有机或无机分子的复合掺杂，可获得各种新的功能材料。由细菌纤维素制成的功能膜材料，其在醇水渗透汽化分离中对三羟醇如丙三醇具有高选择性，而与壳聚糖复合后的膜材料适合于乙醇和水的分离。细菌纤维素与明胶、海藻酸钠和卡拉胶等多糖类形成了高力学强度的双网络水凝胶，其弹性模量和断裂强度达百万数量级，几乎与关节软骨相当。

      纳米纤维已广泛作为增强填充剂应用于塑料、橡胶等制品中。在纳米复合材料中，当组分的尺寸小于波长的1/10时无散射产生，可保持光学透过性。用电纺尼龙4,6做增强填充剂时，纤维含量在3.9%  时能获得透明的复合物，但纤维含量进一步升高时将产生光学透过性的显著下降。当细菌纤维素纳米纤维作为工程塑料的增强填充剂时，在纤维含量高达70%时，不仅具有普通工程塑料5倍的高强度，与硅晶相似的低热膨胀系数，而且同时保持高的透光率。利用这种特性可开发出柔性显示屏、精密光学器件配件和汽车或火车车窗等新产品。最近，用细菌纤维素做高解析度动态显示器件的研究，已取得突破性进展，有望作为电子书籍、电子报刊、动态墙纸、可写地图和识字工具的新材料。细菌纤维素对传统纤维素纸的挑战和革新将开辟信息、新闻出版媒体的新天地。

      细菌纤维素产业在日、美发达国家已初步形成年产值上亿美元的市场，进入食品、医药、纺织、造纸、化工、采油、选矿等行业。我国在这方面的研究开发尚处于起步阶段，国内迄今尚无一家企业从事细菌纤维素的生产和应用。在世界人口增长与耕地有限的矛盾日益突出，资源日益短缺的情况下，细菌纤维素作为一种用途十分广泛的生物材料，蕴藏着无限商机和美好发展前景。预计在不久的将来，细菌纤维素在中国将会发展成一个大产业，人类几千年来仅能依赖棉、麻等植物获得纤维素的历史将会改变。



      （致谢：感谢日本学术振兴会的资助。感谢武汉大学张俐娜教授和周金平博士提供部分资料和有益的帮助。）      





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(责任编辑：张涛)