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签到天数: 1832 天 连续签到: 2 天 [LV.Master]伴坛终老
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发表于 2012-3-17 23:48:15
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Re: 关于粘红酵母酶法制备L-苯丙氨酸
To 熊xx同学:) }8 p7 }3 k$ e" {
对你的问题逐一回答如下:
' t) p. ~& l. I; |$ U问题1: 现在酶法制备苯丙氨酸还有很好的竞争力吗?
$ u; Q! Q# N9 `$ S答:从中长期来看,我认为还是有竞争力的,因为它是非粮途径的酶法新工艺,符合我国缺粮的国情;如果立项开发四氯化碳-肉桂酸-Phe路线,从国家层面开通工艺规模开发肉桂酸,本工艺有很好的竞争力;加之为替代进口医药级(大输液)Phe,企业如能持有Phe药证,现行的100t/a级红酵母PAL/肉桂酸工业生产是“技术可行-经济合理”的(见附件)。本工艺在1998-2005期间3家企业共计生产了2000tPhe(工业级),系国内首次突破Phe的工业生产工业;其后,福建麦丹公司的崛起(基因工程菌发酵糖)取代了本工艺。
7 r0 l, b' W. l0 v问题2: 粘红酵母的PAL基因是否能克隆出全长? 在NCBI上面看到您实验室公布的是核心部分序列
7 T3 N6 Z5 L. w; Q4 [( [答:能克隆出全长,但是须得在国家层面立项有巨额经费支持。我最后一个关门弟子,仅能发表本实验室作出的该工业试产红酵母部分公布PAL核心序列。希望你们能继续作下去,再度投产。3 d d2 ?# ~: d/ |* v8 @
问题3: 酶法制备苯丙氨酸是否还在工业化,反式肉桂酸是如何回收利用的?5 o* A8 s% V& e- ]3 ]! j0 s$ t- a
答:听说美国一家公司还在生产。做药用级肯定没问题,因为它纯度高,杂酸含量低(与糖发酵日韩美Phe产品比较);且当年绍兴亚美公司开发化学法法工艺生产阿斯巴甜产品时,每批都要多产出若干公斤的阿斯巴甜产品,说明红酵母PAL/肉桂酸工业生产Phe质量高。反式肉桂酸回收方法很简单,加盐酸酸化(pH2)沉淀析出,过滤干燥再利用。它稳定性好,不像苯丙酮酸/酶法产Phe;加之氨基供体是廉价的氨水,而非L-Asp。$ I7 l# _- v+ f8 Z; Q
能否满意这些解答?如还有问题可继续与我沟通。! k4 o7 c3 B6 g
附件:4 |/ n/ f% g6 G4 Q4 m
肉桂酸产品链消化四氯化碳的前景展望# e9 V3 s* N+ d% J) J# @0 E) P* Z
杜志明 郑华珍$ r7 }' Z6 z! n& ~8 b7 Q- g
(浙江巨化股份有限公司发展部,浙江衢州324004)3 H4 w6 |/ h7 e- v( t0 O, D# F
摘要 围绕四氯化碳一肉桂酸一L一苯丙氨酸一阿斯巴甜产品链,对四氯化碳的前景进) G2 |$ Z1 p& A' |
行了技术可行性和经济性的分析和展望。
; B8 \- l7 D0 F. k& g! [# i关键词四氯化碳肉桂酸 L一苯丙氨酸阿斯巴甜
! d- ]6 f9 E/ y& j根据蒙特利尔条约,消耗臭氧层物质之一的四4 `1 g- p ^1 I+ |* ]6 u6 G
氯化碳,作为溶剂和终端产品将逐步削减直至停止
) D: ^; w0 ~8 v N. O. C" P* B6 k使用。四氯化碳主要是生产甲烷氯化物过程中产生8 L( d c$ N0 w# L( {9 Y; b
的,随着国内甲烷氯化物装置能力的不断扩大,加上
* K9 |8 y- h: v) o" H% U/ z% W四氯化碳目前主要下游产品如氟致冷剂F1 1、F12& C% V0 Q, D9 q# r
也面临着淘汰,如不能有效及时地进行四氯化碳转
( R# D c. M, N. |: |9 `化工作,四氯化碳产品有可能大量过剩。所以加强
) p7 N1 q, `6 t7 p# ` |) \; w" H6 W四氯化碳转化为其它化工产品的研究成为非常必要
8 W' N- [" J) _9 c9 Q: ^的工作,本文就四氯化碳法生产肉桂酸路线消化四
5 r* s9 p- I J1 e( Q氯化碳的前景作一探讨。+ K. Y7 @0 f4 k! G% ~
1 肉桂酸主要用途和国内生产现状7 P6 P% h7 R4 s% M a1 q7 ^
肉桂酸又名桂皮酸、桂酸、B一苯基丙烯酸,为7 }# L0 t8 E# f( l' h. `1 i, [
结晶性粉末。可用于合成药物如心可定、心痛平等,# S* l) N @, [- }
自身除可作为香料外,还可合成肉桂酸甲酯、肉桂酸$ f* Y0 f4 V0 l
乙酯等肉桂酸酯类香料;也可用于合成负片型感光0 F; R7 G' M G7 z
树脂,如聚乙烯醇肉桂酸酯、聚乙烯氧肉桂酸乙酯和2 E- y7 U& g3 z0 X* i6 Z+ z c4 b
侧基为肉桂酸酯的环氧树脂。以上领域肉桂酸国内) R) c1 Q; v5 _# n2 |* ^! p3 ~+ g* _
年需求约400 t。最大的用途在于合成L一苯丙氨$ q0 v7 R* Z! u! b7 ]' D) v
酸。肉桂酸国内的生产厂家情况见表1[11。! t- j, i' m2 {7 d% M
表1 国外肉桂酸生产家及工艺
; p E/ \+ |' q! ^" e生产厂家 生产工艺5 k4 v- o- ~' L6 q% _ R) `
北京化学试剂二厂
\! B9 O* o- f# Q: l1 K1 w6 I上海合成洗涤剂四厂
6 p6 T ~- N3 @7 u% H上海鉴臣香料厂2 [" H+ Q+ d6 l3 H+ N) W- E
江苏昆山轻工化学厂
1 `; P- r7 a+ _7 f$ i7 w( c江苏金坛县化工厂1 j/ O" d3 M) P& f* A% p. s
天津红旗制药厂
# b6 z1 G, C8 ?2 a/ d2 J) T浙江上虞启明化工有限公司' L4 R6 C2 l9 J j t' g1 _
巨化集团公司
3 y: Y) |+ b2 G$ I, B. U0 t) P三星石化公司
U' G; \) ]% Q柏金法
+ V! g7 X6 C% a7 }$ p4 k k% V; o柏金法 @: z4 A) [8 O. K* H
柏金法9 P( K% B: I4 {
柏金法
! [$ t; R7 G& g! N8 G- g柏金法% s: X. L7 P6 j% C" Q7 i" S
柏金法
" D% P/ Q7 a3 Q5 m8 ? m# V柏金法
! M" Y$ V$ h- g- d: {四氯化碳法
) Z' R. z( D2 H: P. A9 m四氯化碳法
& B* m/ w8 G# G收稿日期:2004—03—303 s) ^3 t, G: ] u, ]! b1 }
修订日期:2004—06—185 e/ N9 {$ e& N% j0 j& ~
国内大多数厂生产能力100~200 t,以上厂家$ u. M1 w: R% t( c2 U6 G
总生产能力约1 kt。
; x- {7 M1 a2 O; n$ O2 四氯化碳法生产肉桂酸竞争力分
4 n T! M' s- n; P/ b: }! m析
- _! J% n+ f0 w% b% Z( t, P3 V肉桂酸工业化路线有2条[11。传统的合成工艺! I/ v$ ^; C h5 j7 a) D. d' M
是柏金法,以无水醋酸钠为催化剂,苯甲醛和醋酣反( w& ]1 }. p& G1 ]2 T- N: E
应生成肉桂酸,副产少量的醋酸。该法工艺条件苛
9 `/ [7 o- x- x! r刻,反应温度150~C,能耗较高,原料苯甲醛价格较
3 X# g3 h4 L# p1 ?* Q6 J高,以苯甲醛计收率58% 。安徽科苑集团和巨化集" L" d9 {# E# D1 d0 X0 c
团公司开发出四氯化碳为原料路线的肉桂酸合成方' ^& a# R* t, b( W* {0 }4 h
法。该法原料价格相对便宜,反应条件温和,并副产' |: U2 {* i2 o/ M& @
盐酸,以该原料计收率约为66% ,产品质量达到食
- B' n5 `4 V' T5 p. J- H8 T* R+ m品级的要求。
1 u1 l# h! s% ]+ x- @2种不同的工艺路线成本比较如表2t 。
9 D: v6 R0 c5 V% M' F2 }表2 肉桂酸生产成本比较- N9 ^4 K& W" a; l' E& V' T) |
合成方法 ( 臂 ) ( 臂 ) 四氯化碳法
9 V: S1 J2 k! A( z0 J5 b吉 产 ;' r) i8 T) \! N( r( D
(产量) ooo, P6 X; R7 W( B. L; w5 T" @
4嚣联 uU* z; j2 s" t" p1 {" s, y
主要原料: {- |$ f G1 A) s. \+ f
t皇 (扣委除 副 25 1607 p6 C# |2 I/ L8 L% x
产品成本). P8 _, z, u+ }& C; G. f5 n4 f
30%盐酸
3 x% a* Y ]1 X6 }5 i6 M350(2)
( x3 n6 k7 w# ?! C% u. o$ R按四氯化碳现行
: t8 i/ b7 ]0 g) H9 n# v6 ^价格19 705按四
1 r5 w3 c, \+ R7 t2 y氯化碳期望值价
. H; O. y3 r) K& b: w(3 000元/t )13: |$ b6 b( M% M) E& H, H
405按四氯化碳* Z3 |, u: ]! g; ]8 n$ W" l! {! E
焚烧处理8 0051 y e: \% Y% o4 q) B; Q+ V/ g1 L9 |
四氯化碳法的主要原料成本较柏金法还是有一" @7 P, V, ]1 x5 [: `
定的优势。根据保护大气臭氧层的国际蒙特利尔条
: }; {: j2 c8 D/ q% o约,国家将逐步限制对四氯化碳的使用,四氯化碳转
! u6 k$ T' M& |3 y5 N化其他产品已成为迫切需要解决的问题。可以预
. Z+ U7 W, N$ H见,四氯化碳价格在不远将来将呈不断下降趋势。9 ~- _( R Z* n' |
若四氯化碳按现有价格的一半左右3 000元/t计 [1 x3 D1 c/ Q" d: i2 M
算,四氯化碳法的主要原料成本将降为13 405元/t,' Y" D* V! I+ q+ b7 Q& y! t
与柏金法相比,其原料成本的优势明显,若四氯化碳
u$ {9 `1 D0 `% A! V6 m9 z作为焚烧处理,即按0价格处理,原料成本优势更明
7 H$ r0 @$ U, L6 d+ b8 K) Z+ _. l显。
9 V: G/ s- j* @* t0 _- B6 P由于四氯化碳法中四氯化碳单耗较高,成本敏) m9 d. W' A ]! m5 K& g6 n7 j
感度大;现行四氯化碳价格也大大高于生产成本,随
- w s' g- X o1 y& A1 ~! {5 t! Z着四氯化碳的大量过剩,四氯化碳价格将来有可能
! V1 z- z d4 y: m大幅降低,加上四氯化碳法技术改进的空间较大,所) x7 ~; ]& V5 H1 F9 v$ y) S
以四氯化碳法制肉桂酸将是有竞争力的。$ o3 z8 U1 d6 {0 J6 Z
3 L一苯丙氨酸用途和国内生产现' M5 T+ g' l7 o% W! H
状 3】
# [2 f( H6 p9 R$ x9 U: PL一苯丙氨酸是人体必需的8大氨基酸之一,主
7 m( J& ^, y" t' Y' D要用于食品添加剂阿斯巴甜的合成,医药上主要用
% j! g* \5 ?) B# h; m于氨基酸输液。
/ m. o* g/ Z1 W! i& y X我国L一苯丙氨酸主要依赖进口。医药行业每! ^' F7 [2 e0 Y: F+ I8 T
年仅从日本味之素公司进口的就达200 t。在合成阿# g) s9 u# y |& H3 l# t) ]
斯巴甜方面,国内生产厂大多数从国外进口关键原
, r3 A$ @+ m% t+ N料L一苯丙氨酸,且数量有限,致使开工不足。2005
- j4 e! J6 z8 o( I年我国L一苯丙氨酸市场需求量为2 kt以上 I。( C. a4 W o! v: ]8 `* K* q
我国食品级L一苯丙氨酸生产厂家主要集中在
R5 A0 r! q }1 h江苏、浙江(绍兴亚美化工有限公司)、江西等少数几
8 _# ~' }% o0 F个厂家,总能力不足500 t/a,药用级生产厂家较为) d# \: a( O+ h0 G) d
分散,生产能力约100 t/a。
+ z5 F2 r1 y: {: S4 肉桂酸酶法生产L一苯丙氨酸竞7 G. s% m5 t1 S# @
争力分析5 W) G( `2 x/ m% ?6 e; F% D1 Z! J
除一般发酵法因菌株的发酵产率较低,已经证
+ Z) V( y H7 {2 p1 e实无法进行工业化生产外,L一苯丙氨酸生产方法有
2 ^% h$ o" T+ X9 f0 F/ l5 w( e3种 “1。
2 v/ N; Z% x4 F+ S, _' c6 ^# i6 u4.1 基因工程发酵法: X3 b0 b# k5 }2 i) H% E% K
由于所携带目标基因的质粒稳定性较差,发酵
8 H6 Z. `2 G% c9 y% x) O4 V2 j产率波动性较差,因此该法生产成本较高。日本味6 x7 l8 p( X. p) f, q
之素也采用了发酵生产,尽管规模较大,但由于生产3 J! p: e: A' F: p: F! S! ~# A
成本较高而采取了稳产、不扩产的策略。国内河南
$ `9 p: x' c q% e8 o, b易元制药有限公司采用基因工程菌发酵法生产L一
8 \9 K2 X; ~% a苯丙氨酸50 t/a,产品有食品级和医药级2种。+ f2 V- x/ ]) W$ q8 `6 I7 y
4.2 肉桂酸酶法, H8 h1 W9 O- A7 p) b3 z
肉桂酸酶法采用的前体化合物为反式肉桂酸。5 _9 K: E$ \, \& x7 [7 N
尽管反式肉桂酸成本较高,但其生产路线较短,在美
$ b4 R" T7 O' U1 r- o国已形成较为成熟的生产工艺,国内率先投产的+ J0 n! J; ?' Y$ l
L一苯丙氨酸工厂均采用此路线。该路线存在的主+ q% \. z9 l* b* j! G, i
要问题为底物转化率较低,产物含量也较低,未反应
l) H" R) u! U1 S1 Y的肉桂酸无法进行循环使用,严重污染环境,前体化
7 N" |" _' \+ Q( [4 G1 Z3 w& k/ X合物肉桂酸成本较高等。绍兴亚美化工有限公司已) k' T- ?9 F7 {) ?3 X7 L. X
建成300 t/a肉桂酸酶法转化生产L一苯丙氨酸装
/ F. G7 {/ t4 U置装置,据报道已较好地解决了肉桂酸底物转化率) J5 f# x7 B( @5 _8 I w' u
低的问题,未反应的肉桂酸可循环利用,环境污染问
; t. S( d0 K1 w0 A: Q: X( Q" P2 H3 J题也得到了根本改观。
9 p& \4 _: M! p, u" Q3 c4 Q1 K4.3 苯丙酮酸酶法. R! Q+ C: M; Q; @+ B0 j
该法以苯丙酮酸作为前体化合物,采用的转氨
3 e: q1 V- I# I* ?: `; v1 A酶为组成酶,产酶稳定且酶高,和苯丙氨酸解氨酶相# _9 t# n. l9 K! e9 E
比,在酶活和稳定性方面有较大的优势。该法工业化
! E- J& u3 D. I( n5 X的关键为苯丙酮酸的生产,它有3种生产方法:甘氨4 n/ k# z3 P, c% I' z6 ^* Q# w; S2 ]
酸法、氯苄羰基化法和海因法。其中海因法被国内外5 N) v" G1 @ g* e; [+ h4 R
工业研究部门认为是最直接和最经济的生产方法。
4 H5 S+ v/ z! J" @2 g( s4.4 3种方法的比较. {' w9 i) I T$ G- Y0 C1 m6 f) y% m9 ^
发酵法生产L一苯丙氨酸技术难度较大,生产/ r8 B: j K6 C- L- a) ]" ?
成本较高,关键技术被国外掌握,目前国内大规模开
# O: d3 ^. |8 P% g7 r* G V发条件还不具备。苯丙酮酶法生产L一苯丙氨酸具
: o, V5 Y+ V& i: n/ l+ y有前体易得、转化能力强特点,但技术成熟程度不- P1 L3 n0 C0 `+ }: ~$ O- f$ `
够,有待时间的验证,国内现有装置运行并不理想。
* m- o7 h4 c" Z/ |* E8 V" ?, D肉桂酸酶法生产L一苯丙氨酸解决了肉桂酸底物转
* h# C, ]( W; i( Z1 ?, V6 T化低、未反应的肉桂酸循环利用等问题后,已具备一
. b! Y3 `. l) G& i定的竞争力。肉桂酸酶法生产L一苯丙氨酸由于反
6 W6 S8 L6 G/ E3 H* C3 T8 i: L# c应原料肉桂酸易得,且成本构成中肉桂酸占主导地
3 B$ ^# x% r- L8 F! I$ v位(生产1 t L一苯丙氨酸约消耗肉桂酸1.2 t)。若四
/ ~# d$ i+ o, E9 P7 r6 }. ?氯化碳价格能大幅下降,采用四氯化碳路线法制的. m) n3 W4 W* A
肉桂酸成本也会大幅降低,肉桂酸酶法生产L一苯
4 N9 C, i+ ~2 W丙氨酸成本竞争力明显提升。
* d" C9 i: U# `; ~" n5 L一苯丙氨酸生产阿斯巴甜的前1 L1 j4 D+ D$ b+ Q1 |6 e
景分析: z( t, N5 R/ s# r
世界上有90多个国家允许使用阿斯巴甜,有
+ C R9 s1 L: B1 t9 000种饮料含有阿斯巴甜。1981年,美国食品药物& h, B$ K9 I3 Z$ ?8 N
管理局核准阿斯巴甜用于食品中。1986年我国卫生
( g# R/ Q# J, ^部批准的《食品添加剂使用卫生标准》(cB 2760—
" \- |, |/ Q5 S" A+ G' I* O86)中,阿斯巴甜限制加入量(质量分数)为甜食# ^1 ]! M& q8 K6 d8 g
0.3% 、饮料0.1% 、早餐谷物0.5% 。目前阿斯巴甜
! E$ v/ W& T& y5 x6 F! j美国需求量超10 000 t/a,欧洲需求大于2 000 t/a,
/ }5 [$ M" r T$ B e9 G" u估计2005年我国需求量超过2 000 t/a。
. u/ t- ?4 |! N7 R" q+ y8 N) l阿斯巴甜在我国还只是处于成长期,其需求将
1 \- a1 M3 h8 F6 t, T0 C4 t7 F保持在年增长率20% 以上,具有广阔的发展前景,
6 ^ z0 X0 G$ C. L( o生产1 t阿斯巴甜约消耗1 t L一苯丙氨酸,作为生
$ t3 I( U h2 W' h- T; |/ V2 b产阿斯巴甜的关键原料L一苯丙氨酸需求是巨大* w- |1 X3 x# T" b0 }' c. n m
的。 0 ?$ j M3 M- l
6 结论5 N# u+ V& C; ?6 q, q
(I)从技术可行性和经济性以及市场潜力角度,
H8 x5 ^9 I! x9 [3 `, U按四氯化碳一肉桂酸一L一苯丙氨酸一阿斯巴甜产
+ b* g" j1 t# C3 a品链,转化四氯化碳是一条有潜力的路线。! @$ H) x/ r( ^! d- d* \
(2)整条产品链中四氯化碳消耗较大,所以产品" d4 Q% ?- Z. h$ y0 Z! i7 Q
成本对四氯化碳的价格敏度较大,关注四氯化碳的 n2 \- q* H6 w4 y6 W3 f% }
价格走势和未来价格定位是四氯化碳一肉桂酸一
6 S9 a" h4 P; I8 x7 ?' fL一苯丙氨酸一阿斯巴甜产品链开发研究的前提。
( R2 q4 J% b8 A) e- c0 [+ D(3)从消耗四氯化碳潜力来看。若国内80% 的
5 E- |* z3 E/ k0 XL一苯丙氨酸需求立足于国内生产,50% 的L一苯丙# S8 P0 w3 L' p% s
氨酸生产采用肉桂酸酶法路线,且80% 的肉桂酸生
! d' X9 [% l* C0 F" T9 B. D产采用四氯化碳技术路线,按四氯化碳、肉桂酸、+ _ u0 G+ z' O3 N2 L
L一苯丙氨酸、阿斯巴甜消耗比例,则可消耗四氯化" e3 ?( C$ `3 Q' M7 T
碳2 500 t/a以上。6 T- `( v7 t) l
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2001,9(2):18 19) Z' X" L' Z; | s8 u& G' a; H; m
[作者简介】杜志明,1969年出生,工程师,1992年毕业于天
& W* w* t8 w @9 K. A7 B津大学精细化工专业,现从事开发管理工作。
, w/ p$ b# ?- o(上接第35页)
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