学者杨顺楷谈L-苯丙氨酸产业

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科学网-杨顺楷 博主地址(http://www.sciencenet.cn/blog/yangsk.htm)
. R/ y" X: s% Z[原创]我国L-苯丙氨酸产业化之路为何如此艰难曲折？  
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1、引言
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; S" e$ t" p. U: o/ {9 G* D近日网上搜索一条报道“L-苯丙氨酸：国内供需暂时性失衡，发展条件成熟”（http://blog.china.alibaba.com/bl ... cle/b-i1897395.html ），未见撰文作者署名，笔者认为该文通篇充斥虚假不实信息。这就充分反映了当前国内生物产业L-苯丙氨酸技术市场混沌无序，乱象丛生的现状。在此情景下，仍然还有人撰文但又不敢署名出来粉饰现状，“日趋成熟……才出现曙光……暂时性失衡”云云，请问为什么国内L-苯丙氨酸产业化进程如此曲折艰难？
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# E6 ?% Y' K3 `8 ?! y自从国家攻关“七五”、“八五”、“九五”、“十五”已经过去20年，“十一五”改名为“科技支撑计划”，笔者不知道L-苯丙氨酸是否列入“国家级”项目；时至今日这都过去了23个年头，L-苯丙氨酸的产业化仍然还是“暂时性失衡”、“……才出现曙光”，意即当前国内L-苯丙氨酸产业仍处于“黎明前的黑暗”之中，这个“暂时性”、“黎明前的黑暗”也太长久了吧！20多年了，太漫长啦！谁之过？谁来对此现状负责？

& |7 H: u& P/ w& C% P/ X' j# ~笔者早在4年前，已经在《精细与专用化学品》（2004,12(13):1-2，转8）以主旋律的基调发表了1篇题为“我国酶法生产L-苯丙氨酸的十年研发历程及产业化前景”的短文，满以为可以以正视听，还国内L-苯丙氨酸研发过程的真实面目。但是我的想法错了，大错而特错了。时间过去4年了，时至今日，作为一个当事人，亲历者，我已到了不得不说的时候了，谓之曰“再也不能沉默了”！讲出过程真相，实话实说还事实本来面目，让那些戈培尔的信徒们（“谎言重复数遍即成真理”）之不实之词被扫进历史的垃圾堆！
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  q$ h3 Q; B5 {. c& E2、  尊重客观历史事实，不容混淆真实研发历程

! @9 b- G! k; C! Y8 i2.1早期（1985-1991）接受挑战，果断选题

    在自选课题预研工作基础上，获得了前期国家自然科学基金面上项目立项资助（1988-1990），其批准意见批示：“采用化学-酶法不对称合成研究，国内开展尚少且目标为国内急需的L-苯丙氨酸，显然有重要的应用前景。”1987年10月在西安召开的全国第二次工业生化会上，我们就在国内首次报告了“用红酵母静止细胞转化反式-肉桂酸产生L-苯丙氨酸”的初步研究结果；基于该阶段研究工作的基础上，笔者于1989年8月参加了由国家科委25人组团，赴韩国首都首尔（汉城）召开的亚洲大洋洲第五届生物化学大会，我们的论文被安排参加分组口头报告学术交流。1991年3月，中国科学院成都分院组织院内外多名同行技术专家对“氨基酸化学-酶法不对称合成研究”课题进行小试技术成果鉴定，课题顺利通过鉴定，并得到与会同行的首肯与好评。
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7 ?0 S# ~( ]* y* `3 M0 G. S' f2.2中期（1992-1995）“乔太守乱点鸳鸯谱”——攻关项目落选，所企横向合同又上征途
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/ T# u$ a) {$ ?2 O! t! z在小试鉴定成果的基础上，我们申报了“八五”国家攻关，据说在收到全国9家申报单位L-苯丙氨酸申报书后，在不经论证答辩的情况下，就以简单草率的方式拍板定案。笔者的申报书落选，进入不了国家项目攻关计划，好端端的L-苯丙氨酸阶段成果被打入冷宫。在得不到国家攻关项目经费支持的情况下，整个研发工作陷入谷底，研发团队几近瓦解，陷入十分困难的境地。

在这种情况下，笔者就只能选择横向合作的方式，即由研究所和企业合作的方式，寻求一线生机。当时，趁江苏连云港市科委科技考察团来成都分院寻求科技项目的机会，被对方选中了笔者的该L-苯丙氨酸小试技术成果，作为技术依托开展公斤级中试放大，进行研制国产化的L-苯丙氨酸。横向合同费用10万元，合同中有令人生畏的苛刻条款，中试项目指标不达标，以中试投入60万元的3倍给甲方赔款。在所里签字盖章后，就又开始又一轮中试放大研制L-苯丙氨酸的艰苦历程。在开往连云港的火车上，我们团队当时有人调侃说：“这次中试如果失败，那我们只有跳连云港海州湾的命运了！”，真有被逼上梁山之感。

  w6 W+ J* s% T6 }/ U遵循从天然源分离具有生物技术用途的微生物菌株之思路，同期我们从云南滇西芒果园采集的土壤样品中，经富集培养/理化诱变/代谢拮抗平板选择等育种技术，分离选育出高苯丙氨酸解氨酶（PAL）的红酵母属菌种（Rhodotorula）CIBAS A1401作为中试酶源菌种较为成功地在连云港同某生化公司经3年的努力，完成了公斤级中间试验，于1995年6月通过了由中国科学院成都分院和江苏省科委授权连云港市科委联合主持的肉桂酸/酶（PAL）法直接合成L-苯丙氨酸的公斤级中试鉴定。初步表明该技术途径工业化开发的可行性，也是当时国内酶法生产L-苯丙氨酸研制通过的公斤级中试的第一家技术成果；同类的“八五”国家攻关项目正在进行之中，国家攻关进入第二个5年。同期进口工业级L-苯丙氨酸产品价位20万元/t。
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6 }; x2 \# ]; o$ z7 t2.3后期（1998-2003）：技术市场“乱云飞渡”，酶法生产曙光初现

当时光过去成为历史，一切都一目了然。自从1995年6月在江苏连云港通过了肉桂酸酶法制备L-苯丙氨酸中试后的2年半时间内，笔者率领该实验室团队人员进一步开展了该中试菌种的改良选育工作，准备为所企合作的模式开发L-苯丙氨酸吨级规模的工业化试制提供优良后备菌种。
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* G6 _" D0 g. p+ ]. ^" \- Z然而，中试成果合作企业方，却单方面地将此技术成果以近乎疯狂地方式进行技术转让，据有案可查，3处企业直接或间接支付技术转让费近200万元（2005年元月和3月笔者被邀请访问考察了后两家企业），浙江绍兴稽山企业集团80万元，山西晋城金驹煤电化公司化工厂60万元，江苏滨海长滨化工公司估计为60万元；他们均毫不讳言，此菌种/中试技术均来自连云港参加中试的**生化公司。更为令人可笑无奈的是，我国L-苯丙氨酸技术市场特大闹剧开始上演。
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0 y( \5 Z8 w6 |4 q8 v安徽某应用技术研究所，从连云港中试成果合作企业，买到了该技术成果后，再度又组织招聘一套班底人马粉墨登场，包装出一个国家级的400t/a L-苯丙氨酸的固定化红酵母细胞PSA和GCS法生产大项目。当时该项目技术负责人李*打电话给笔者，邀请我以个人名义加盟，当然被我断然拒绝。这样的“二转手”居然还“修成正果”，最后在深圳以“**集团”上市。李*持有股权40.5万股。更令人可笑的是该“二转手”能量颇大，又将该项目肉桂酸酶法工艺以技术转让的方式卖给了甘肃兰州和山西晋城的两家企业，两家技术转让费用为2×60万元，共计120万元。时至今日，曾经是**集团开发L-苯丙氨酸技术骨干的张**却落得下岗的境地，个人求职表也挂在化工人才市场网上寻求工作（该君还是该项目2项中国专利的持有者）。在此期间，有人曾到过该集团公司对外公布的生产基地考察“400t/aL-苯丙氨酸固定化细胞法”生产厂，只见大门紧闭，根本没有生产装置，纯系子虚乌有！时至今日，深市的“**集团”也沦为了ST，深圳媒体也爆料了该公司在该项目上作假圈钱的恶劣行为。

1998年初，浙江绍兴稽山企业集团下属的亚美生化公司经由中国科学院牵线搭桥，经由成都生物研究所和该公司签约合作。95年中试后，该所相关团队继续坚持菌种选育改良工作，选出的红酵母CIBAS A1401-E-105-7号菌株的生物转化肉桂酸积累L-苯丙氨酸水平同台比较，胜过了连云港中试合作企业持有的原酶源菌种。这样终于在1998年秋，经由所企合作的方式，首次真正实现了红酵母苯丙氨酸解氨酶（PAL）/肉桂酸技术途径100t/a L-苯丙氨酸的工业化生产线连续生产；首次在国内实现了该途径“技术可行，经济合理”的L-苯丙氨酸百吨级产能的工业试生产，成为了继美、日、德、韩之后，又一个能够工业化生产L-苯丙氨酸的国家。面对绍兴亚美生化公司取得的如此突破性进展，请看我国行业管理部门相关人士的官僚作风之严重程度。。1999年春，在江苏苏州召开的一次全国氨基酸行业大会上，“权威人士”在主席台上作报告，当谈到L-苯丙氨酸情况时说：“…L-苯丙氨酸还需要继续攻关…”，然而会场上在每个与会代表面前已经摆放了一袋亚美生化公司包装赠送的L-苯丙氨酸样品。即使在如此铁的事实面前，但是握有话语权的重量级人士眼中也认为“这是不可能的…技术成熟度欠佳…”，因而导致到了99年春夏之交时，亚美生化公司仓库里积压了近30吨合格的L-苯丙氨酸产品，流动资金占用情况严峻，资金链几乎断裂。这也促使该公司下决心要开发L-苯丙氨酸的深加工产品阿斯巴甜，联产开发阿斯巴甜二肽甜味剂产品。很快，亚美生化公司就成为了当时国内首家既能生产L-苯丙氨酸，又可联产阿斯巴甜的企业。时至今日，该公司的阿斯巴甜生产已进入年产能千吨级，销售收入近亿元的外销型生物化工企业。

几乎是在与亚美生化公司工业化生产L-苯丙氨酸的同期，经由连云港中试参与方**生化公司直接或间接技术扩散的另外两家企业，江苏滨海长滨化工公司和山西晋城金驹煤电化公司化工厂也采用同一技术，建立起了工业生产装置，进行肉桂酸酶法工业化生产L-苯丙氨酸。在此期间3家企业共产出L-苯丙氨酸产品2000吨以上，其中产量亚美生化为700吨，长滨化工1000吨，金驹煤电化公司400吨。所以，从1998年到2005年，是肉桂酸酶法国产化生产L-苯丙氨酸的黄金时期，也有力地替代了部分进口，推动了阿斯巴甜国内产业的发展。

但是伴随着L-苯丙氨酸（工业级）价格战的打响，从1995年的20万元/t，一直下跌到目前的7-8万元/t，国内该项产业的开发进程再度陷入停滞不前的状态。20多年了，“我国的L-苯丙氨酸产业化之路尚在起步阶段”，这也太漫长了把。从“七五”、“八五”、“九五”、“十五”以来，据笔者调查，承担了L-苯丙氨酸项目的有关单位并没有一家真正实现吨级规模的工业化生产，反而是没有进入攻关项目的“编外团队”首次实现了肉桂酸酶法工业生产L-苯丙氨酸零的突破，难道这还不令人值得深思吗？是什么原因导致这种令人尴尬的局面出现？为何连续三个五年计划未取得L-苯丙氨酸国家攻关项目技术经济上的突破？相关管理层及国家级技术层面拥有话语权的“权威专业人士”难道不该问责么？空谈什么“加大创新力度，扩大生产规模……”的官腔毫无价值，把责任推给企业更是无聊！
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2006年8月，笔者顺道到南昌访问承担“九五”L-苯丙氨酸攻关的某化工公司，事先电话约定同意接待，但到了该厂新址办公楼相关科室，当事人均不愿意出面接待，称“需要由厂领导批准，不能乱说！”真实的情况是该厂并无L-苯丙氨酸的生产线，当时在该厂同主管技术的人士（在家）通话，均讳莫如深，令人失望！同我阅读过的该项目“九五”鉴定验收意见书上的描述反差太大！为什么时至今日还要硬着头皮坚持宣称：“直到海因酶法合成L-苯丙氨酸技术日趋成熟，我国L-苯丙氨酸和阿斯巴甜的生产局面才现出曙光”。事实果真如此吗？非也。下面就将已达成共识的“酶法生产L-苯丙氨酸”的确是有潜力、有前途的先进工业生物技术途径予以评说。但是在技术途径的选择上，笔者认为是肉桂酸酶（PAL）法。而不是海因-苯丙酮酸转氨酶法（参见《2007工业生物技术发展报告》，中国科学院生命科学与生物技术局，科学出版社，P83）！这已为过去二十年的真实研发历程所证实，难道还有什么可争议的吗？

3、  提倡学术民主，杜绝项目选择的随意性

( H: W: D" ^( A$ A. y+ m纵观国内自从国家“七五”攻关项目以来， L-苯丙氨酸的产业化研发均被列入，为什么时至今日仍然还差强人意，距离规模开发L-苯丙氨酸和阿斯巴甜，为开辟我国新糖源战略目标仍还存在一段不短的距离。笔者认为就酶法生产工艺而言，有如下原因导致我国20多年来L-苯丙氨酸的产业化陷入窘境：

⑴技术途径选择评估上的错误
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+ u, {/ B2 O* A+ e+ A1989年11月在北京中国科学院召开的一次生物技术研讨会上，有关专家就提出酶法生产L-苯丙氨酸的传统途径——转氨酶法，工艺瓶颈不在于“生物催化”（因为任意选择一株微生物纯培养物都具有整细胞转氨酶活性），而在于酶法反应底物苯丙酮酸（PPA）的低成本工业化生产，当时北京和东北精细化工部门有关专家曾评估过PPA的化工生产成本难过关，生产难度大。时至今日，PPA途径同肉桂酸酶法的底物比较仍然存在着PPA稳定性差，贮运不便，酶反应不完全时PPA不能回收再利用的缺点，PPA法氨基供体为L-天冬氨酸，价格不占优势。反观肉桂酸酶法，酶反应底物肉桂酸化工合成容易，产品稳定性好，未反应完全的肉桂酸可以完全回收再利用，其氨基供体为氨水，价格便宜，成本优势明显，氨基供体氨水和L-天冬氨酸两者价格相差15倍；肉桂酸酶法合成的L-苯丙氨酸产品质量高，杂酸含量低，在用于后续阿斯巴甜生产时具有高产收率的特点。加之，肉桂酸的化学合成较之苯丙酮酸则简化很多，传统的柏琴反应（苯甲醛+醋酐）工艺，以及新法（四氯化碳+苯乙烯）的生产成本都可以达到3万元/吨以下的水平，因此肉桂酸酶法技术途径显然具有比较优势。

5 J, F# O& s4 Y' Z; E⑵文献调查评估失算，缺乏“去伪存真”的能力

列入“九五”攻关的海因-酶法合成L-苯丙氨酸项目，本身就具有先天不足的弱点。几乎是在同期或较早期，国外文献报道称“PPA法认为是最直接、最经济…”的提法纯属误导，它的要害是PPA酶法中微生物整细胞转化体系存在的非特异性转氨反应问题，即如下式所示：

- @+ y1 @5 Z0 v$ U# CPPA+L-天冬氨酸→L-苯丙氨酸+草酰乙酸       ①
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草酰乙酸→丙酮酸                           ②
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% a' _8 e2 M* {* R2 l6 `8 N; }* g3 I, R丙酮酸+L-天冬氨酸→L-丙氨酸                ③

上述3步反应的结果，造成了L-苯丙氨酸和L-丙氨酸共存于整细胞的生物转化体系中，导致L-苯丙氨酸和L-丙氨酸难于分离；PPA法所得到的产品质量自然有问题，这种杂酸含量高的L-苯丙氨酸用于阿斯巴甜的生产是很难保证产品质量的。
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有鉴于此，国外从事PPA酶法合成的人士又不得不回到实验室从事微生物菌种的细胞分子手段遗传改造工作，目标就是要将②式中的丙酮酸作为底物，再脱羧成为乙偶姻，乙偶姻可以从反应混合物中挥发除去。但是，国内从事过PPA酶法合成L-苯丙氨酸的相关团队至今未研究过这一问题；所谓的海因法，本质上仍旧是PPA法，至今仍然喋喋不休的强调其“关键技术及创新点”，实在令人汗颜！
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$ B# q: @) N0 `: c⑶生物学社区和化学化工社区沟通交流不畅，成为发展我国生物化工产业的障碍
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8 W' {) w5 ?- A! i4 X* q纵观过去20多年来，仅就国家攻关“七五”、“八五”、“九五”项目L-苯丙氨酸产业化开发中的酶法生产工艺路线，就发生了上述如此众多曲折的真实故事，难道还不令人值得认真反思么？据笔者所知，“七五”由中国科学院***研究所承担，选择了PPA路线；“八五”由南京**大学承担，选择了PPA和肉桂酸路线，“九五”由**工业大学承担，选择了海因酶法（本质上为PPA法）。显然，化学化工社区居于强势地位，握有更多话语权，但并没有对我国L-苯丙氨酸的产业化作出突破性实质性贡献。最后，反而由名不见经传的笔者所在的中国科学院成都生物研究所一个不起眼的非主流实验室团队取得一定程度的突破，技术突破的关键在于我们从天然源土壤样品中，经由富集培养和代谢拮抗平板选育等技术优选出了本土的一株具有工业生物技术用途无知识产权争议的粘红酵母菌株（Rhodotorula glutinis）CIBAS A1401，正如在近年与我们合作单位1篇硕士学位论文中评论到：“该酶在无任何防腐剂和保护剂存在下，4℃保存一周剩余酶活95%，两周63%，-20℃，两周82%，而粘红酵母NCYC61 PAL在0-2℃保存24h，酶活就减小了50%，只能在有甘油存在的条件下保存。虽然粘红酵母CIBAS A1401在60℃保温1h后酶活性几乎完全丧失，但该酶在50℃以下，尤其是最适反应温度以及更低温度下都有较高的稳定性，这可能是粘红酵母CIBAS A1401能用于工业生产L-苯丙氨酸的优势所在”（四川大学硕士学位论文，2004，粘红酵母（Rhodotorula glutinis） CIBAS A 1401苯丙氨酸解氨酶（PAL）的分离纯化与性质研究）。

; u* q5 l3 k% ~6 M6 w; ]/ D: v3 u# \4、  结论性评述
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欢迎各位有兴趣的同行本着学术民主，思想开放，公平竞争，造福国民的理念积极参与评述。

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应当讲在1998-2005年间，PAL/肉桂酸法生产L-苯丙氨酸是获得巨大成功的，在当时无论在成本，还是产品质量上都控制的很不错，有足够的竞争能力，也正因如此，使得L-苯丙氨酸的价格从98年每吨20多万，下降到02年每吨12万左右，05年以后，国外发酵法生产有了长足进步，成本降低，使得国内PAL/酶法难依维持，L-苯丙氨酸在07年价格仅有6.5万元每吨。
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8 ]0 n1 C5 a' t& I7 g5 b$ _, \酶法转化和基因工程菌种发酵的成本比较
: K  }0 L& J( M; ]8 N- I$ R! R2 M[游客]metabolicflux [2008-8-19 10:32:20]   
# s% `  ]& s6 ?- l. p$ k$ \' f请问PAL/肉桂酸酶法成本是多少？ 和基因工程菌种比较有没有优势？国外的孟山都、味之素、大象公司用的是酶法转化还是基因工程菌种发酵？您说的国内的几个酶法转化的企业的生产成本比国外低吗？谢谢！
杨博主回复：国内有企业报出肉桂酸合成生产成本可达到3万元/t，那么本PAL/肉桂酸酶法生产L-Phe直接生产成本则可达到6万元/t左右；须知，本技术途径为“非粮”途径，深度开发本技术途径适合国情，即“人多地少”的矛盾，社会效益不可忽视；基因工程菌发酵法生产L-Phe在国内前景仍不明朗；国内的酶法生产L-Phe的3家企业近年也因L-Phe市场价格战而停产，但不能因此断定PAL/肉桂酸酶法途径没有再R&D的必要。笔者认为酶法生产L-Phe的技术途径中，本法显然具有综合比较优势。

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[原创]对我国L-苯丙氨酸产业化发展的一些看法  

按语：
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# D  B+ O" \* [. c$ p首篇博文“我国L-苯丙氨酸产业化之路为何如此艰难曲折？”发表在中国科学网上已经整整一个月，想必国内阅读过此文的同行、朋友、业内人士应该了解了过去20多年我国“高科技”生物工程酶法生产L-苯丙氨酸产业化的命运为何由盛到衰，而今如此落寞，又重回零点。的确又是“尚在起步阶段”！真正资格的好项目得不到应有的支持，而某些握有话语权的“管科”人士及其追随者还要硬着头皮制造舆论假象：“直到海因酶法合成L-苯丙氨酸技术日趋成熟，我国L-苯丙氨酸和阿斯巴甜的生产局面才现出曙光。”这简直是欺世盗名，一派胡言！为掩盖你们空虚的心灵，“坟场吹口哨”——自己为自己壮胆！你们耗费了国家纳税人大量的钱财，制造出一大堆无用的“科技垃圾”，至今还在撒谎，真不知人间还有羞耻之心。不知道你们“日趋成熟”的L-苯丙氨酸技术在哪里？工业生产线建在何处？你们标榜的“在生产L-苯丙氨酸的同时回收副产物丙酮酸的工艺，更是国际首创”水平的丙酮酸生产方法生产线建在何方？

借着当下查处三鹿奶粉的“奶粉门”事件之风，是否也应该从上到下，从“管科”到“民科”，从中央到地方果断查处一下我国科技界近年来严重存在的“假冒伪劣”、“弄虚作假”、“移花接木”、“欺世盗名”的重大嫌疑项目，也该刮起一场“审计风暴”，兴问责之风，出版“白皮书”，作出历史性评价，还公众一个知情权！不如此，谈何“学术民主，思想开放，公平竞争，造福国民”！

( |5 L; b( y$ A9 F时值当代，好在民意民情及第一线的科技工作者良知并未泯灭，体现出了真知灼见，客观公正地评价了肉桂酸酶（PAL）法生产L-苯丙氨酸的工艺技术：“在众多生物合成L-苯丙氨酸的途径中，苯丙氨酸解氨酶酶法合成L-苯丙氨酸的研究开发因其生产工艺简单、底物转化率高等特点，备受国内外的许多公司和研究单位重视”（崔健东，张亚楠，生物工程杂志，200828（6s）：301-305）。有鉴于此，特推出本博主第二篇博文“对我国L-苯丙氨酸产业化发展的一些看法”，以飨读者。
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0 S0 d, l; ]& y9 p/ Y7 _6 Y0 k    欢迎批评指正，真理越辩越明！

8 p! |5 A7 h% g7 X8 F对我国L-苯丙氨酸产业化发展的一些看法
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! Y& d4 R- C  j8 M$ a0 q1、背景
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/ k" G& e4 a+ I: j* N0 SL-苯丙氨酸（L-Phe）是人体八种必需氨基酸之一，广泛应用于医药、食品和轻化工行业，它是医药输液制品和食品添加剂阿斯巴甜（APM）健康糖的必需成分，也是抗癌药物、抗病毒新药的合成原料。这样国内外的市场需求量激增。据悉，2005年全球需求量为3万t，实际年产量1.4万t，其中美国公司6000～7000t，西欧（法、德、荷）4200t，日本约2600t。1998年以前，我国所需要的L-Phe全部依赖进口，仅以1995年L-Phe的工业级产品为例，到岸价为20万元/t，APM为45万元/t。我所于1991年成功开发了红酵母苯丙氨酸解氨酶（PAL）/肉桂酸技术途径生产L-苯丙氨酸，并于1998年与浙江企业合作，首次建成了一套100t/a L-Phe生产装置，使我国成为了继美、日、德、韩之后，又一个能够工业化生产这一重要氨基酸产品，并自主开发这一酶法生产L-Phe高新技术的国家。1998年以后，依托这一技术基础，相继又有江苏、山西等3家企业建厂，投入了L-Phe的工业试生产，到2005年，实际共计产出L-Phe约2000t，主要包括绍兴亚美生化公司约700t，江苏常滨化工公司1000t，山西晋城煤电化公司400t。

在全球范围，L-Phe主要应用于合成APM，年需求量约为18000t，平均销售年增长速度在10％～15％，并且近年增长速度加快，全球医药行业L-Phe消耗量达7000t/a，故L-Phe的市场空间很大。特别是近年苯丙氨酸及其结构类似物已经用于构建各种类型生理活性分子的基本砌块（essential building blocks）。例如，含有类似苯丙氨酸结构的药效学基团的蛋白酶抑制剂类已经用于艾滋病毒（HIV）和人巨细胞病毒感染的治疗。因此，苯丙氨酸及其结构类似物的研制与开发具有基础医药氨基酸产品的重要性。国内，经过近20多年的发展，L-Phe和APM产品已经进入国内外市场，表明我国已经基本掌握了L-Phe的生产技术，主要包括微生物发酵法和酶法生产技术，在基因工程领域的研发也取得一定的进展。但是距离L-Phe的产业化和APM作为国内食糖消费市场的新糖源推广应用仍还有不小差距，尚有若干需要解决的重大问题（http://www.sciencenet.cn/blog/user_content.aspx?id=35353 ）。否则要实现早在1985年国家层面就提出开辟新糖源的目标就难以兑现。
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2、现状
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在国际上对L-Phe需求旺盛的机遇下，我国的L-Phe和APM产业如何发展？目前又出现了一些不确定的因素，值得我国业内人士及政府行业主管部门认真思考。随着我国在L-Phe和APM的技术进展及国外市场的拓展，L-Phe的价格已从95年的20万元/t，下降到目前的7万元/t；在这种情况下，我国企业直接从国外进口L-Phe生产APM，现有APM产能估计已达到6000～7000t/a，产能超过1000t/a的已有5家企业，现行的APM的出口价已跌至15万元/t以下，市场价格的变化给我国的L-Phe的产业化及国内新糖源APM市场的启动带来了负面影响。
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近年，国内首次投产生产L-Phe的本工艺面临酶法生产主要原料肉桂酸的涨价（如醋酐、苯甲醛等）成本上升；加之继续改进生产工艺要由民营小企业来完成（年产百吨级）也是不现实的，国外的L-Phe的生产规模远远超过国内，以发酵法为例，发酵罐容量均在200立方米～500立方米；如美国纽特公司在亚特兰大附近发酵法生产L-Phe大发酵罐设施均在500M3以上，生产效率很高。加之国内工业化生产的管理技术落后，设备闲置率高；产学研的联结呈松散型，一些实用可行的专门技术难以顺利实施，有效生物化工技术资源难于转化成为生产力，这就造成国内L-Phe和APM产业停滞、混沌的局面。
. Q- e1 b8 Y+ d/ p
  k" @/ V; ^* Q2 l  k例如，本工艺技术体系自98年实施以来，3家企业已经累计产出L-Phe2000t；曾有过连续10余批产酸率在3.5％以上的高产记录，效益颇佳；主要底物原料肉桂酸的生产，除了传统的苯甲醛/醋酐生产工艺外，还研发成功了由氯碱工业产生的副产物四氯化碳和苯乙烯生产肉桂酸的新工艺，目前已形成1000t/a的产能；因此作为国内苯或甲苯为起始原料的成熟工艺，规模化工业生产肉桂酸是可行的，可以满足本工艺千吨级规模生产L-Phe的底物原料需求，起动国内APM和替代医药进口（约300～400t/a）用的L-Phe是完全可行的。

本工业生产L-Phe的3家企业管理者认为，在菌种生产性能稳定时，L-Phe的生产操作容易，产品质量高，杂酸含量低，废水量少，在我国各地均具有工业生产开发价值。
8 Y: c# R/ Y4 Q8 P- g
近年来，国内企业（主要是民营企业）又将注意力转向微生物发酵法生产L-Phe的工业开发，已经取得一定的进展，有可能成为我国L-Phe生产的又一条途径。但是，应注意到：微生物利用葡萄糖发酵生产L-Phe的优点是可利用廉价的原料，缺点是由于微生物本身的代谢途径较复杂，菌株的产酸率一般较低，废水量大，对基质的利用率较低，产品的提取分离精制成本高，发酵产物浓度低，生产周期长，能耗高，工艺操作管理要求严格。加之，基因工程菌的发酵法生产，由于重组菌所携带的目标基因的质粒稳定性通常较差，发酵产率波动较大。因此，总体而言生产成本较高，对L-Phe的国内外市场竞争态势形成有一定影响。河南平顶山某工厂采用了基因工程菌的发酵法生产L-Phe，因为发酵法产率低和不稳定而未能正常生产；日本味之素也采用发酵法生产，尽管规模大，但是由于生产成本较高，而采用了稳定产量，不扩产的策略。所以，国内的L-Phe基因工程菌的发酵法生产仍还有一段相应的研发过程，切不可采取单一的项目选择或一哄而起。事实上，经过近两三年的实际工业试生产运作，已经暴露出前述提及的问题。据国内生产APM专业的厂家反馈信息表明，国产的糖质原料发酵法生产的L-Phe质量差，杂酸含量高，杂酸杂蛋白等甚至带到终产品APM中，因此国产化的L-Phe发酵法生产前景仍不明朗。

0 \9 b; y3 `- R4 S3、建议

+ u5 v! K  @! b. L- w从过去10年L-Phe进展来看，目前国内应该选择肉桂酸/红酵母酶（PAL）法生产L-Phe的工艺路线。以中国科学院为技术依托，组织相关企业参与本项目的1000t/a L-Phe的工业开发，因为它们已经拥有了本项目的相应的研发工作经验及技术基础，有一只较成熟的技工队伍及相应支撑条件。L-Phe的生产还是应该立足国内自主开发，理顺和调整好销售价格体系，有利于我国新糖源APM国内外市场的拓展。财政部宣布的我国将对生物能源与生物化工产业实施财税扶持政策的举措（已经由国务院批准由财政部、国家发改委、农业部、国家税务总局、国家林业局联合印发了《关于发展生物能源和生物化工财税扶持政策的实施意见》），为本项目的实施提供了政策保证。既然已经实行对燃料乙醇的价格贴补，那为什么在L-Phe的工业开发生产阶段不可实行这种优惠扶持政策呢？

/ g/ C, k. ?6 I7 x3.1 研发重点内容——菌种选育
: N% ^; `, `4 Y/ ?* [5 C$ f$ N
$ f$ F* F; \  {利用传统与分子生物技术相结合的方法，选出供工业生产用的优良红酵母菌种，在整细胞的生物反应器中，产酸率可稳定在3.5％（w/v）
. A8 O2 ?7 ]$ j( x5 ]- |5 W
3.2 新一代生物催化剂的研制开发，进一步改进生物催化剂的生产性能和使用
" M$ O+ T; z3 O
3.2.1整细胞催化
; g: U% J2 P5 u
* S' _& ]8 w8 f9 x: u  a固定化红酵母细胞体系与现有的游离细胞酶法转化体系的比较，可将现有的L-Phe产出率提高，这是后固定化时代的前沿生物技术，值得立项研发。
+ D8 A. a( `9 l$ Y# m5 b
4 G) y' q; P$ Q$ O# g$ D! A3.2.2固定化PAL，结合PAL的化学修饰，可有效延长PAL的逆向催化合成L-Phe的能力，制成高效的固定化PAL生物反应器，进一步提高肉桂酸酶法生产L-Phe的技术经济水平。

3.3 优化工程装备的组合设计

; [( Z3 g2 N3 q% J+ b借助先进的组合设计理念，参照过去10年来，以本工艺生产L-Phe的百吨级试产积累的经验，结合我国现有的生物化工装备水平，提出1000t/a L-Phe产能的生物反应器及相关上、中、下游的优化工业设计，经专家论证评估后，分步予以实施。例如，特别是膜技术的应用，可大大提高本生物化工项目产物回收的生产效率，产品具有竞争力。
8 d9 H2 L& Q3 V8 g* _% n
3.4 清洁工艺的建立及对环境友好综合利用项目的开发

* v7 s! R* T8 Z) x4、前景
) K$ C: H( G# T+ t$ ]) L  w
$ d; _6 K4 C4 n& f+ D- R& |* G根据我国国情，我国的L-Phe产业的发展也应遵照科学发展观的指导思想，发展循环经济，体现可持续发展。可以相信，当我国的L-Phe产业达到10000t/a级水平之时，也即是APM替代200万吨/a食糖之时。显然开辟我国新糖源的战略目标的开发前景是光明的，完全符合我国人多地少，食糖资源走非农途径，经由先进工业生物技术的L-Phe到APM之路是完全可行的，因为美国食糖消费市场已经实现了这一目标，我国为什么不可以借鉴呢？

lwdfjw

To 熊xx同学:
3 Q; l6 T( v' j; Q/ R# _对你的问题逐一回答如下：
6 I7 i* U- B; a3 l# T问题1： 现在酶法制备苯丙氨酸还有很好的竞争力吗？
答：从中长期来看，我认为还是有竞争力的，因为它是非粮途径的酶法新工艺，符合我国缺粮的国情；如果立项开发四氯化碳-肉桂酸-Phe路线，从国家层面开通工艺规模开发肉桂酸，本工艺有很好的竞争力；加之为替代进口医药级（大输液）Phe，企业如能持有Phe药证，现行的100t/a级红酵母PAL/肉桂酸工业生产是“技术可行-经济合理”的（见附件）。本工艺在1998-2005期间3家企业共计生产了2000tPhe（工业级），系国内首次突破Phe的工业生产工业；其后，福建麦丹公司的崛起（基因工程菌发酵糖）取代了本工艺。
7 r$ I, w' j& f, }, h; F问题2： 粘红酵母的PAL基因是否能克隆出全长？ 在NCBI上面看到您实验室公布的是核心部分序列
答：能克隆出全长，但是须得在国家层面立项有巨额经费支持。我最后一个关门弟子，仅能发表本实验室作出的该工业试产红酵母部分公布PAL核心序列。希望你们能继续作下去，再度投产。
  ?  L, ?+ ?6 k# M' W) ?问题3： 酶法制备苯丙氨酸是否还在工业化，反式肉桂酸是如何回收利用的？
: _' h; d  H; I答：听说美国一家公司还在生产。做药用级肯定没问题，因为它纯度高，杂酸含量低（与糖发酵日韩美Phe产品比较）；且当年绍兴亚美公司开发化学法法工艺生产阿斯巴甜产品时，每批都要多产出若干公斤的阿斯巴甜产品，说明红酵母PAL/肉桂酸工业生产Phe质量高。反式肉桂酸回收方法很简单，加盐酸酸化（pH2）沉淀析出，过滤干燥再利用。它稳定性好，不像苯丙酮酸/酶法产Phe；加之氨基供体是廉价的氨水，而非L-Asp。
6 w. s3 ?& J" l4 R+ }能否满意这些解答？如还有问题可继续与我沟通。
3 s$ t# F2 c0 E  H# W4 G附件：
! v$ K, D! s$ q0 Y; `肉桂酸产品链消化四氯化碳的前景展望
杜志明 郑华珍
+ b1 g; F* j$ i  E' X  }(浙江巨化股份有限公司发展部，浙江衢州324004)
摘要 围绕四氯化碳一肉桂酸一L一苯丙氨酸一阿斯巴甜产品链，对四氯化碳的前景进
7 I% [0 H7 |1 V$ L% \5 u行了技术可行性和经济性的分析和展望。
2 Z' O! p& M& J% W6 c关键词四氯化碳肉桂酸 L一苯丙氨酸阿斯巴甜
* r- Z7 h% {, L$ Z: Y& I# j根据蒙特利尔条约，消耗臭氧层物质之一的四
: c0 K$ p0 ?+ n( |; n3 [氯化碳，作为溶剂和终端产品将逐步削减直至停止
' \4 a4 @$ r8 l" I9 q使用。四氯化碳主要是生产甲烷氯化物过程中产生
的，随着国内甲烷氯化物装置能力的不断扩大，加上
四氯化碳目前主要下游产品如氟致冷剂F1 1、F12
/ h: I: A* @* z9 q5 E: v也面临着淘汰，如不能有效及时地进行四氯化碳转
化工作，四氯化碳产品有可能大量过剩。所以加强
* P7 }1 O7 y; T& n" ^四氯化碳转化为其它化工产品的研究成为非常必要
的工作，本文就四氯化碳法生产肉桂酸路线消化四
- U& X5 b  Z0 W; l氯化碳的前景作一探讨。
1 肉桂酸主要用途和国内生产现状
肉桂酸又名桂皮酸、桂酸、B一苯基丙烯酸，为
结晶性粉末。可用于合成药物如心可定、心痛平等，
# J$ w/ q! K3 g  j% u! Z: _自身除可作为香料外，还可合成肉桂酸甲酯、肉桂酸
乙酯等肉桂酸酯类香料；也可用于合成负片型感光
树脂，如聚乙烯醇肉桂酸酯、聚乙烯氧肉桂酸乙酯和
侧基为肉桂酸酯的环氧树脂。以上领域肉桂酸国内
. ]! X% ^& |- V* P% t年需求约400 t。最大的用途在于合成L一苯丙氨
) }. ^8 n. }" r% |3 q6 j2 y% y% b6 j酸。肉桂酸国内的生产厂家情况见表1[11。
表1 国外肉桂酸生产家及工艺
生产厂家 生产工艺
北京化学试剂二厂
* t# C& X, F6 @5 Q8 d上海合成洗涤剂四厂
上海鉴臣香料厂
+ }5 }2 J- l$ H; }# }. b江苏昆山轻工化学厂
" _5 X8 T0 K- N' O6 O0 c' O; o! ]; x江苏金坛县化工厂
天津红旗制药厂
% Q5 r" @4 ?9 `$ j浙江上虞启明化工有限公司
巨化集团公司
) W5 \; d1 x: t8 I2 v. J三星石化公司
柏金法
8 g) s& V7 y' c; i: E1 _* i8 J柏金法
柏金法
柏金法
柏金法
5 o# ?% I( ?$ O" T3 r+ m  S柏金法
$ J# g% x# D( G, k3 N$ h柏金法
7 F- K0 m+ s1 \9 P四氯化碳法
四氯化碳法
: v- U/ R% v# {, T收稿日期：2004—03—30
5 U8 U) H8 n! H4 f修订日期：2004—06—18
4 Y0 L8 P7 k# w% [4 P! B4 v! h/ {国内大多数厂生产能力100～200 t，以上厂家
总生产能力约1 kt。
2 四氯化碳法生产肉桂酸竞争力分
8 h( |) D1 A, U( h0 V; M1 G) S4 _析
; b$ A" p- w  B( B1 K% z% f肉桂酸工业化路线有2条[11。传统的合成工艺
/ O" z. A9 I8 i" g是柏金法，以无水醋酸钠为催化剂，苯甲醛和醋酣反
应生成肉桂酸，副产少量的醋酸。该法工艺条件苛
刻，反应温度150~C，能耗较高，原料苯甲醛价格较
高，以苯甲醛计收率58％ 。安徽科苑集团和巨化集
团公司开发出四氯化碳为原料路线的肉桂酸合成方
法。该法原料价格相对便宜，反应条件温和，并副产
& f7 f0 F! Y  q/ C盐酸，以该原料计收率约为66％ ，产品质量达到食
1 [, }# l- d% s" _+ I品级的要求。
2种不同的工艺路线成本比较如表2t 。
表2 肉桂酸生产成本比较
4 r% s6 I0 Q( g& \合成方法 ( 臂 ) ( 臂 ) 四氯化碳法
( }$ r0 H5 A- V) G: J吉 产 ；
(产量) ooo
& Z# l& T$ i8 p4 X4嚣联 uU
4 y3 q! W" P, A) m: l主要原料
3 L3 C- k; A7 L* x8 k2 ut皇 (扣委除 副 25 160
产品成本)
30％盐酸
, n. P. b; c1 E7 H# }! Z( u+ t350(2)
按四氯化碳现行
& G( m8 m& G$ l6 r# |5 |1 g3 ^7 r价格19 705按四
氯化碳期望值价
+ {. t2 d' v  z0 \8 Y, M4 ?(3 000元／t )13
" k/ Q0 |& B5 m7 i% G405按四氯化碳
: [4 B; `2 P) z( u9 \" y, ]焚烧处理8 005
; b# u% [2 ^+ G" F# P四氯化碳法的主要原料成本较柏金法还是有一
: \# w" R5 {6 ~5 E定的优势。根据保护大气臭氧层的国际蒙特利尔条
) ~8 t* K9 g/ S4 f" U约，国家将逐步限制对四氯化碳的使用，四氯化碳转
3 ~9 l! m+ R- P3 B2 ^化其他产品已成为迫切需要解决的问题。可以预
见，四氯化碳价格在不远将来将呈不断下降趋势。
, e8 p, n+ o+ x+ d( D& t% E若四氯化碳按现有价格的一半左右3 000元／t计
0 P3 ~* P5 Q' [2 J/ x算，四氯化碳法的主要原料成本将降为13 405元／t，
1 e) P! ]( ?. U" a% s与柏金法相比，其原料成本的优势明显，若四氯化碳
. ~1 Z/ N# V  C作为焚烧处理，即按0价格处理，原料成本优势更明
显。
9 L" C% H5 i7 {2 c& w由于四氯化碳法中四氯化碳单耗较高，成本敏
' U& W$ r) X0 v# v+ h+ s+ j感度大；现行四氯化碳价格也大大高于生产成本，随
着四氯化碳的大量过剩，四氯化碳价格将来有可能
大幅降低，加上四氯化碳法技术改进的空间较大，所
% x6 o9 @# }1 K" _9 E- V以四氯化碳法制肉桂酸将是有竞争力的。
3 L一苯丙氨酸用途和国内生产现
状 3】
L一苯丙氨酸是人体必需的8大氨基酸之一，主
; x! k! s& p8 Z& g- n/ Q7 ?要用于食品添加剂阿斯巴甜的合成，医药上主要用
于氨基酸输液。
* W+ }4 i/ t2 H$ h4 T我国L一苯丙氨酸主要依赖进口。医药行业每
年仅从日本味之素公司进口的就达200 t。在合成阿
, y) u( i' N6 x$ x$ ~. W6 e斯巴甜方面，国内生产厂大多数从国外进口关键原
- ?0 G$ R% m8 t) ]" N4 g7 h料L一苯丙氨酸，且数量有限，致使开工不足。2005
年我国L一苯丙氨酸市场需求量为2 kt以上 I。
2 d0 }' i6 z- M$ Z我国食品级L一苯丙氨酸生产厂家主要集中在
. N% S0 g1 ~0 y0 T  ~江苏、浙江(绍兴亚美化工有限公司)、江西等少数几
& Y, ^- S. \. O7 h. U个厂家，总能力不足500 t／a，药用级生产厂家较为
分散，生产能力约100 t／a。
4 肉桂酸酶法生产L一苯丙氨酸竞
  z. {8 l& i% S9 x2 d争力分析
除一般发酵法因菌株的发酵产率较低，已经证
5 r) `. N, _# w3 \1 V8 z4 `( q' m6 V实无法进行工业化生产外，L一苯丙氨酸生产方法有
3种 “1。
- R+ C; \  b1 U7 q4．1 基因工程发酵法
由于所携带目标基因的质粒稳定性较差，发酵
产率波动性较差，因此该法生产成本较高。日本味
之素也采用了发酵生产，尽管规模较大，但由于生产
成本较高而采取了稳产、不扩产的策略。国内河南
易元制药有限公司采用基因工程菌发酵法生产L一
4 ?. l+ ~- Q+ d  k" H苯丙氨酸50 t／a，产品有食品级和医药级2种。
4．2 肉桂酸酶法
# {+ u5 \% q8 k, a肉桂酸酶法采用的前体化合物为反式肉桂酸。
尽管反式肉桂酸成本较高，但其生产路线较短，在美
国已形成较为成熟的生产工艺，国内率先投产的
L一苯丙氨酸工厂均采用此路线。该路线存在的主
要问题为底物转化率较低，产物含量也较低，未反应
的肉桂酸无法进行循环使用，严重污染环境，前体化
合物肉桂酸成本较高等。绍兴亚美化工有限公司已
- I7 _. H- \2 G  F! c建成300 t／a肉桂酸酶法转化生产L一苯丙氨酸装
置装置，据报道已较好地解决了肉桂酸底物转化率
7 C4 o3 U2 ~. L0 F6 j+ a, M低的问题，未反应的肉桂酸可循环利用，环境污染问
4 I9 O# h4 i* t1 O' g) s题也得到了根本改观。
4．3 苯丙酮酸酶法
" V2 O+ c) x5 i8 C该法以苯丙酮酸作为前体化合物，采用的转氨
' Q7 g  M9 ~4 V' v酶为组成酶，产酶稳定且酶高，和苯丙氨酸解氨酶相
5 L# d# j% C- P0 t) K+ v比，在酶活和稳定性方面有较大的优势。该法工业化
的关键为苯丙酮酸的生产，它有3种生产方法：甘氨
: M; f' a4 j. ]! a: ^! {6 x: x酸法、氯苄羰基化法和海因法。其中海因法被国内外
工业研究部门认为是最直接和最经济的生产方法。
9 k# x$ h8 e" X& s4．4 3种方法的比较
# E5 ]# H# B( Q# x* l; D发酵法生产L一苯丙氨酸技术难度较大，生产
成本较高，关键技术被国外掌握，目前国内大规模开
3 R& Q6 ?: c: B发条件还不具备。苯丙酮酶法生产L一苯丙氨酸具
4 a( M& Z) I5 U( [* f有前体易得、转化能力强特点，但技术成熟程度不
2 b, J7 q: B/ W1 [* a5 s. h. L够，有待时间的验证，国内现有装置运行并不理想。
/ W! i: h( m8 v1 L# h( X! q肉桂酸酶法生产L一苯丙氨酸解决了肉桂酸底物转
化低、未反应的肉桂酸循环利用等问题后，已具备一
定的竞争力。肉桂酸酶法生产L一苯丙氨酸由于反
应原料肉桂酸易得，且成本构成中肉桂酸占主导地
位(生产1 t L一苯丙氨酸约消耗肉桂酸1．2 t)。若四
氯化碳价格能大幅下降，采用四氯化碳路线法制的
  R) i9 r6 e6 W: J( K1 u* E肉桂酸成本也会大幅降低，肉桂酸酶法生产L一苯
) e; O: I& u# R7 {. h) }, m丙氨酸成本竞争力明显提升。
5 L一苯丙氨酸生产阿斯巴甜的前
6 |; B! H* [1 V# S' c景分析
世界上有90多个国家允许使用阿斯巴甜，有
9 000种饮料含有阿斯巴甜。1981年，美国食品药物
管理局核准阿斯巴甜用于食品中。1986年我国卫生
5 B9 b2 s, t3 c) v- K# L' U1 Z! T部批准的《食品添加剂使用卫生标准》(cB 2760—
86)中，阿斯巴甜限制加入量(质量分数)为甜食
0．3％ 、饮料0．1％ 、早餐谷物0．5％ 。目前阿斯巴甜
9 ^. ^! L' g2 b4 o美国需求量超10 000 t／a，欧洲需求大于2 000 t／a，
2 [% P$ H6 S5 D' g4 l估计2005年我国需求量超过2 000 t／a。
阿斯巴甜在我国还只是处于成长期，其需求将
保持在年增长率20％ 以上，具有广阔的发展前景，
6 R" l! s4 S% H生产1 t阿斯巴甜约消耗1 t L一苯丙氨酸，作为生
产阿斯巴甜的关键原料L一苯丙氨酸需求是巨大
- q/ G3 v( p% p7 \; V; g. u1 s的。
6 结论
(I)从技术可行性和经济性以及市场潜力角度，
按四氯化碳一肉桂酸一L一苯丙氨酸一阿斯巴甜产
品链，转化四氯化碳是一条有潜力的路线。
(2)整条产品链中四氯化碳消耗较大，所以产品
1 i' [+ P' l6 d( `) }成本对四氯化碳的价格敏度较大，关注四氯化碳的
7 \% F8 k2 c. x价格走势和未来价格定位是四氯化碳一肉桂酸一
& E# H7 G/ {( p9 j* T7 I' tL一苯丙氨酸一阿斯巴甜产品链开发研究的前提。
& A- s$ \  ?' N% z(3)从消耗四氯化碳潜力来看。若国内80％ 的
- q) {) w& F) a( B( DL一苯丙氨酸需求立足于国内生产，50％ 的L一苯丙
: E- @# U/ \9 V! p. P氨酸生产采用肉桂酸酶法路线，且80％ 的肉桂酸生
2 u( F. n& C' @产采用四氯化碳技术路线，按四氯化碳、肉桂酸、
5 z6 [! i0 \; UL一苯丙氨酸、阿斯巴甜消耗比例，则可消耗四氯化
碳2 500 t／a以上。
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" P5 J( T0 F  g- [( H' k: f, D: Q* e[作者简介】杜志明，1969年出生，工程师，1992年毕业于天
8 }; e  D0 |* a' O  g2 ~津大学精细化工专业，现从事开发管理工作。
(上接第35页)
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