我国甾体激素药物生物制造及资源生物学问题：双烯物与4AD之博弈

lwdfjw

关键词：生物制造；资源生物学；双烯（薯蓣皂素化学法降解的重要中间体-5，6-妊娠烯醇酮）versus 4AD(雄烯二酮经由植物甾醇生物降解产出）

              杨顺楷    四川  成都

我国的甾体激素药物（主要包括糖皮质激素，性激素和避孕药）生产，是从1958年以来开始研发，同于欧美国家初期阶段采用的以植源性薯蓣皂素为起始原料，经由化学合成和生物制造（微生物11-羟基化和/或1,2-脱氢，以及16位羟基化，近年的15位羟基化和4AD的9位羟基化）生产皮质激素类性激素及新型避孕药(59年甾类原料药实现全合成工业化)等都有了快速发展。90’年代以来全球甾体激素黄金时代——销售额年递增10-15%；国内仅糖皮质激素原料药企32家，批文110；耗用薯蓣皂素每年2000吨，销售收入百亿元，国内份额5%。故甾体激素药物的刚性需求推动药物市场在世界药物之林中有“稳如磐石不可或缺”之说，仅以四大基础皮质激素类原料药（可的松/强的松，氢化可的松/强的松龙）据2007年《Brok微生物学》第十版提供的数据全球每年生产量超过800吨；我国2001年成都彭州全国甾体激素药物会议上，天津医药卢彦昌报告当时我国四大基础皮质激素类原料药生产量已达130吨，占全球产量的三分之一。时至今日，显然我国已经成为了甾体激素原料药物大国。但是从新世纪药物产业发展金标准（生态-社会经济发展-环境保护）要求来看，还不是强国，尚还有许多值得探讨的问题。本文就如标题所示的关键词作出一些解读，可能对我国长期以来依赖单一薯蓣资源发展甾体激素药物产业之利弊，当前如何科学合理有序地利用好传统资源（薯蓣皂素，剑麻皂素和蕃麻皂素），与时俱进开拓新资源——4AD，都对发展我国甾体激素药物产业强国有所启示。

生物制造：工业微生物催化或生物酶法转化，及其生物加工过程，是甾体激素药物合成中常规化学合成难以替代或经济效果优于化学法而采用的生物化学酶促工艺技术体系，称为生物制造；它合理地整合于多步化学合成构成的“技术可行经济合理”产品链。我国在甾体药物生产中应用的微生物转化反应有C11-羟基化，C1,2-脱氢，对4大基础皮质激素的生产起了较好作用，故又称为“甾体微生物工程”，长期以来也是比较薄弱的环节，资源利用率不高，与国外比较差距较大。因此重视生物制造的研究应用，它对提高资源利用率，降低能耗，对环境友好意义重大，即求得在生态-环境保护-社会经济发展间的合理平衡，达到实现绿色制造的可持续发展理念。

资源生物学：围绕全球人类在生态——环境——社会经济发展所处困境，科学家须得基于他们的良知，责任感及职业兴趣，通力协作共同破解面临的诸多难题。因此，无论是生命科学，化学生物学，生物化学及分子生物学，化学及化学工程，应用物理及技术物理学，信息科学，以及产业经济学等，都进入了一个学科高度交叉的时代。希望能在全球性的生态——环境——社会经济发展重大问题上有所突破，达成可持续性科学合理的平衡状态。因此，本着“发掘生物资源，发展生物技术” 的宗旨，对 我国甾体激素药物生物制造的资源生物学问题应该与时俱进进行研发，应该发展多学科多尺度的资源生物学系统集成研究很有必要。这在我国当前甾体皂甙元资源量产已达到每年2000吨薯蓣皂素，500吨剑麻皂素和云南野生资源量100吨蕃麻皂素的现状而言，作好合理利用全面规划已经刻不容缓；避免类似我国稀土资源流失的局面在甾体药物生产中出现，扭转粗放型出口导向趋向，精炼内功，稳住中端产品市场，发展开拓高端产品全球市场。这都是依赖于我国植物源性甾体皂甙元半合成工艺技术体系，发展甾体激素药物产业系统工程值得充分重视的资源生物学问题。10多年前国内掀起的黄姜种植热，最终以“大跃进”式大忽悠极度伤农收场。让我们摘引一段我国媒体《世界农业》：中国黄姜生产的现状及对策（2004-6-4）一文的论述可见端倪：“2001年黄姜种植面积近7万公顷，按两年生隔年采挖计算，年可采挖3,5万公顷，以公顷产鲜黄姜2.25万kg计算，可收获鲜黄姜75万吨，折合干黄姜22.5万吨，平均皂素含量以2%计算，可生产皂素4500吨。”

近年国内又掀起了一轮开辟新的甾体半合成资源，即微生物选择性降解植物甾醇侧链生产4AD的热潮，据称理论上“4AD可以用来制备各种甾体药物，如雄性激素蛋白同化激素孕激素以及A环具有4-烯-3-酮结构的第一代肾上腺皮质激素。”可见，我国甾体激素药物产业在半合成原料资源生物学的研究与开发问题上已经极度失衡，给人以“猴子搬包谷”的印象。

论题1：双烯物与4AD工艺路线的博弈

当前我国甾体激素药物产业，从传统薯蓣皂甙元经化学法降解得到的基本中间体，C21甾体的双烯物——传统经典大宗千吨级产品水平；与之对应的经由技术引进的南北两条工业生产线——近年投产生物制造法选择性降解植物甾醇侧链生产的C19甾体中间体4AD，即另一个基本中间体雄烯二酮——已达百吨级水平。

这是否意味着我国甾体激素药物产业，特别是以糖皮质激素类为代表的自C21甾体的双烯物产出的大宗基础皮质激素产品很快将为C19甾体中间体4AD所取代？

笔者的答案是否定的。

双烯物与4AD工艺路线在皮质激素生产中的博弈目前在我国还成不了气候，如果要达到工业生产规模，尚有不少的技术经济学问题有待克服。原因如次：

1）双烯物来自薯蓣皂素的Marker化学降解，国内生产收率已达65-68%，加工技术已普及到乡镇企业；4AD的工业微生物发酵生产——甾体生物制造工艺数十年来一直是我国业内的短板，试图想靠花巨资引进工业微生物菌种和生产技术，以及进口植物甾醇生产4AD而一蹴而就的想法是不现实的，至于提出1吨薯蓣皂素相当于0.6吨4AD的说法更是浅薄的打广告说辞，没有可比性；

2）从甾体药物化学观点来看，薯蓣皂素可以很方便地产出C21甾体的双烯物基本中间体，由此衍生出工业生产技术已经十分成熟的4大基础皮质激素产品，这是我国该产业的传统优势。就以2010年已经垄断国际市场出口糖皮质激素地塞米松24.16吨案例而言，仍是传统的薯蓣皂素-双烯物路线的产品；4AD作为C19甾体中间体，用于生产雄性激素，蛋白同化激素类有一定优势是可行的，但是要在C17酮位置应用化学法引入双羟丙酮侧链生产A环具有4-烯-3-酮结构的第一代肾上腺皮质激素尚需时日，这还有一个技术成熟度不断提高的过程，希望最终能与双烯物路线PK。据悉，国内利用传统工艺路线生产地塞米松以薯蓣皂素计已达10%以上，而国内利用ADD（4AD的C1,2-脱氢物）研发地塞米松的实验室水平总收率为8%（不包含生物发酵的C11ɑ-羟基化）；

3）“引进工业微生物菌种和生产技术，以及进口植物甾醇生产4AD”的工程型作法在甾体生物制造领域是行不通的，也无助于引领本土科研院所立足本土生物资源的研究与开发，一句简单的“国内技术不成熟”武断结论大大挫伤了他们对我国甾体激素药物生物制造及资源生物学展开创新问题R&D积极性，企图照搬电子工业“血汗工厂”的作法是不可取的；就以目前植物甾醇投料负荷20g/L发酵液计算，最终4AD收得率50%，加上生物催化剂制造-原辅料-能耗-设备折旧-废水处理-员工工资福利等成本因素，双烯物与4AD工艺路线的博弈谁胜谁负那不是一目了然了吗！