生化药物及生物制品技术项目转让

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1．国际首创新型二肽甜味剂——天-丙甜二肽

品种介绍

天-丙甜二肽是第二代人工设计制备的新型肽类甜味剂，由天冬氨酸与丙氨酸衍生物组成，结构上与天-苯甜二肽（APM）有所不同。天-苯甜二肽遇高热会脱去甲醇而自身环合成5-苄基-3，6-氧-α-哌嗪乙酸，导致甜味消失，而且苯丙酮尿症患者不可食用。为了克服上述缺点，我们研究成功天-丙甜二肽。天-丙甜二肽口感纯正，甜度高（为蔗糖甜度的180倍），热量低，安全性好，耐热稳定，比天-苯甜二肽具有更广泛的用途。本品为国内首创。

我们独创天-丙甜二肽制造工艺，原材料国产化，成本低，工艺简便，稳定，工艺路线居国际领先水平，己通过国家科委和省科委组织的专家鉴定。

市场预测

世界市场对肽类甜味剂的年需求量在1.5万吨左右，并以每年10～20%的速度递增，天-丙甜二肽在国际上尚无产品投放市场，因此国内外市场潜力极大。我国每年食糖缺口100万吨，约需二肽甜味剂4000吨以上。

生产规模

根据投入资金额度，经济效益，市场需求，投入产出比，建设周期等综合因素，生产规模可设计为年产天-丙二肽50吨或100吨。

产值利润

按生产规模50吨/年计算，年总产值2000万元，年利润800万元。按100吨/年计算，年总产值4000万元，年利润1500万元。

计算依据：销售收入40万元／吨 成本24万元／吨

投资情况

年产50吨天-丙甜二肽，固定资产投入300万元。年产100吨天-丙甜二肽，相应的固定资产投入为500万元。

2．CURDLAN SULFATE （CURDLAN硫酸酯）

Curdlan硫酸酯（CRDS）是由日本味之素美国公司（AJI Pharma USA Incorporated）等研制成的一种半合成硫酸酯多糖，作为免疫调节剂，它能抑制人免疫缺陷病毒（HIV-1 gpl20）结合于T细胞的CD4，可用于治疗人免疫缺陷病毒（包括AIDS-爱滋病病毒）和网膜状巨细胞病毒（CMV）引起的感染。在临床实验中，CRDS静脉滴注4小时，可以耐受至200mg/70Kg体重的耐受量，毒性小、副作用少。这在葡聚糖硫酸酯临床实验中常见的系统血小板减少和P24抗原增加均未发现。目前美国已完成二期临床实验，正在进一步进行三期；临床实验，对于抑制HIV的各种葡聚糖硫酸酯临床实验中，仅剩下CRDS进行进一步临床实验。到目前的临床实验结果已可预见，CRDS将是治疗HIV疾病的较有效的预选药物，尤其是对爱滋病的治疗。此外，CRDS具有与香菇多糖同样的抗肿瘤活性，增强机体免疫力。

CRDS可由Curdlan与呱啶-N-磺酸等反应制得，其主要原料Curdlan是由葡萄糖以β-1、3键连接成的线形葡聚糖，可通过选育特定的微生物，用生物高科技发酵方法生产。目前我们已完成Curd1an的工业性试验，并通过省科委的成果鉴定。现已收集并整理了有关CRDS的文献资料，确定了合成工艺路线，并进行了部分小试。该项目可按CRDS原料药生产，报批一类原料及制剂新药。（可按二类申报转一类审批）

3．二类新药系列产品的开发

（1）、抗病毒颗粒剂

（2）、抗肿瘤颗粒剂

（3）、降糖降脂颗粒剂

一、说明

已完成真菌菌种筛选和发酵工艺并获国家专利；初步进行了分离提取，质量分析和部分药理工作。预计临床前报批材料工作一年内完成。

二、转让费：200万元/一种药物

三、如进行三种系列药物同时开发，预计两年左右完成。

4．蚯蚓纤溶酶系列项目

（国内外空白，用于血栓病的急救或康复，一类新药）

心脑血管疾病的死亡率已超过癌症，成为人类的“第一健康杀手”。尽管国内治疗该类疾患的药物有六、七十种之多（其中中药类有四十多种）；但目前我国血栓病患者已多达1000万人，且以每年100万人的速率递增。所以疗效好，副作用小，价格低的抗栓药物意义重大。

自1982年日本国美原恒教授从蚯蚓获得了具抗栓活性的纤溶酶（蚓激酶）以来，国内外研究空前活跃。蚯蚓纤溶酶有许多优点，其中：

1.该酶有明显的抗凝血、溶血栓双重作用及四种机理（UK.TPA、Heparin、Plasmin）也就是说，抗栓作用是多方位、多层次的。所以，该酶对新鲜血栓和陈旧血栓都有溶通作用。对急性缺血性中风的显效率达100%，对动脉硬化，大脑和心脏循环障碍的显效率达90%以上；

2.该酶可降低血液粘度，改善微循环，增加器官血流量。从而明显提高其生理机能和抗病力。对高血粘度综合症有效率达80%以上；

3.该酶极为稳定，室温下可长期贮存；

4.该酶可口服吸收，是其他抗栓酶无法比拟的；

5.该酶与血栓亲和力高，用量小，治疗费用低，无副反应；

6.该酶不但可以治病，还可以用来预防血栓的形成，降低心脑血管疾患的发生率。对于中老年人的抗衰、防病、增强身体各器官的功能，尤为优越，几乎有意想不到的效果，甚至对关节炎、骨质增生也有作用。此外还可保健和美容。

因此我们建议对该类产品进行多层次的开发，以适应社会的广泛需求。

我们已摸索出一条以人工养殖的“赤于爱胜蚓”鲜品或速冻品为原料，生产周期短（为常规的1/3）物耗、能耗低（为常规的1/2），产品质量高（为部颁活力标准的2倍以上），收率高（为常规的2倍以上），设备投资省、生产成本低的蚓激酶粉生产工艺路线（按卫生部12号文件可以不受新药保护期限制申报生产许可）。

经过两年的努力，我们已将“赤子爱胜蚓”中蚓激酶溶解血纤维蛋白的生物活性纯化了300倍左右（比国内外文献报道高5倍以上），达到了高纯度（单峰）。初步药效学试验显示，在动物体内的抗栓活性比尿激酶高4倍以上。为制造注射剂创造了条件。

开发层次：

1.保健类：口服液、胶囊、药酒、护肤化妆品已完成工艺、配方、安全及稳定性试验；

2.四类新药或医院制剂（目前国内已有胶囊制剂）：按部颁标准生产，已完成工艺、配方等。结肠控释缓释制剂大大减少了胃肠道损失，提高吸收利用率，增强了制剂稳定性和疗效。

3.三类新药：中西药复方口服及注射剂。

4.一、二类新药：注射剂或单组分口服剂型，已完成工艺、组分鉴定、初步药效等。

5．胸腺肽结肠溶胶囊

100日内出具“临床报批”全套资料。

6．胰酶系列

高蛋白酶产品

为95年版药典规定的活力指标的10倍，而脂肪酶依然达标。

高脂肪酶产品

为95年版药典规定活力指标10倍至15倍

7．胰岛素口服片剂（四类新药）

1.口服剂量为注射剂的3倍，病人的治疗费用不增加；

2.大大方便了使用，减少了注射之苦；

3.I型糖尿病人每次25国际单位；II型糖尿病人每次50国际单位。

8．小分子肝素口服胶囊（四类新药）

避免了注射之苦，生产工艺先进。

9．“尿崩停”气雾剂（四类新药）

特点：1.革除了注射的痛苦；消除了副作用，节约治疗费用；

2.数百例临床试验，疗效达100%。

10．透明质酸骨关节注射液

项目特点：从鸡冠中经特殊工艺分离纯化的大分子透明质酸制成的骨关节腔注射液，对风湿性关节炎具有明确的疗效。

市场预测：该产品作为药品已在日本市场上出售，疗效十分好，每支25mg售价2000日元，国内目前还无同类产品而市场的需求却十分大，根据对部分大型医院临床调查，以大分子透明质酸注射液配合其他药物治疗类风湿性关节炎，效果十分明显，预测产品上市后，将有广泛的市场。

原料来源及成本预算

原料：鸡冠，来源易得

根据本工艺提取的透明质酸，每公斤成本约3～5万元，按每支25mg计，至少可配成3～4万支，按每支售价100元计，每公斤透明质酸销售后的净利润为40～100万元。

已完成提取、纯化工艺、制剂、药效、毒性等，愿与厂家合作申报四类药，转让费用面议。

11．表皮生长因子(EGF)漱口片

本品系以表皮生长因子(EGF)等制成的漱口用的泡腾崩解片。表皮生长因子(EGF)是一种广泛存在于人的皮肤、粘膜和唾液中的生物活性多肽。由美国Vanderbit大学医学系的Stanley Cohen博士首次从哺乳动物的唾液及颌下腺发现并分离出。Cohen博士也因此而获得1986年的诺贝尔生理医学奖。EGF的独特的生物学功能在于能促进包括皮肤及口腔粘膜在内的粘膜细胞DNA和蛋白质的生物合成，提高粘膜细胞和组织内在的保护、修复和免疫功能。

本品具有以下的功效

1．清洁口腔，去除口臭

2．消炎止痛，防治牙龈出血

3．预防口腔溃疡，并对已形成的口腔溃疡具有十分独特的辅助治疗作用

以EGF制成的漱口片与现有的漱口水相比具有以下优点：

① 本产品是由泡腾崩解剂、EGF和漱口水原料三部分制成的泡腾片。将漱口水制做成泡腾片，使漱口水由液体状态浓缩成固体，大大缩小了体积，便于运输和携带，更为重要的是便于消费者使用。使用者可以随时随地用冷开水(50℃以下)，蒸馏水矿泉水或自来水等将泡腾片(漱口水)溶解使用。此外泡腾崩解剂等均为可食用的辅料，口感适中，酸、甜适宜，并且漱口完毕后可以直接服下。泡腾片漱口水在崩解过程中产生的气泡和色泽赏心悦目，给使用者以清新的感觉，并且漱口完毕可以咽。而以往的濑口水则主要是由杀菌剂、表面活性剂、乙醇、香精等组成，均为液体制剂，一方面具有一些特殊的气味，很难被人接受，另一方面，携带十分不便。

② 本漱口水用泡腾片中添加了EGF这种生物活性物质，可促进口腔粘膜细胞中NDA、RNA、蛋白质及细胞外大分子的生物合成和小分子物质的跨细胞膜运动，提高口腔粘膜细胞和组织内在的保护、修复和免疫功能。因而可以预防口腔溃疡并促进已形成的口腔溃疡的愈合，此外EGF还具有消炎、除菌及止血、镇痛等功效。因而这种添加了EGF的漱口水用泡腾片对牙龈出血也有很好的防治作用。而以往的濑口水则不具备对口腔真正的扩理功效。

12．超氧化物歧化酶

SOD在生物界广泛分布，SOD可消除氧自由基，其存在可能与机体的衰老、肿瘤发生、自身免疫性疾病和辐射防护等有关。主要用于炎症治疗，如类风湿性关节炎、慢性多发性关节炎及放疗后的炎症，在化妆品方面，SOD具有保护皮肤，消除色斑、抗衰老等多种功能。

13．CH-冻疮乳剂

冻疮是由于受寒刺激引起局部血管痉挛、瘀血而致，好发于手、足及面部，发病率较高，临床上根据病情将冻疮分为三类：①轻度冻疮(患处红、肿、痛痒)；②中度冻疮(患处皮肤发紫，起水泡)；③重度冻疮(患处严重红肿、溃烂、流水)。CH-冻疮乳剂系采用壳聚糖衍生物和部分中药经科学方法精制而成，具有促进毛细血管循环加速组织细胞增生特别是表皮细胞的生长，并且还具有一定的免疫促进作用，具有促进体液免疫和细胞免疫的功能，因而有利于细胞发挥正常作用。应用于冻疮治疗具有十分明显的效果。可以开发制成防冻日用化学用品或保健药品。

本品已进行了大量的临床验证(共302例)，七天为一疗程，其中

(1) 轻度冻疮82例，占27.3%，一个疗程基本治愈；

(2) 中度冻疮164例，占54.3%，二个疗程基本治愈；

(3) 重度冻疮56例，占18.5%，三个疗程基本治愈；

总有效率95%、显效率80%。

14．壳聚糖止血贴

壳聚糖(甲壳素)及其衍生物，无论是溶液还是固体粉末，都能有效地起到止血作用，并能阻止伤口纤维组织的增生，促进伤口组织的再生。经大量的实验表明，在受伤的皮肤表面，壳聚糖溶液、纤维或膜能促进上皮细胞生长，特别是增强表皮细胞生长因子(EGF)的活性，从而加速伤口和创面愈合，并且在显示止血活性的同时，还显示了它作为止血剂的另一个优点，它能够阻止血纤维蛋白束的形成、结缔组织细胞的增殖以及胶原蛋白的合成，而且由于壳聚糖可被组织中的甲壳素酶慢慢分解，这样既避免了可能的感染，又可使愈合达到最小的结痂，因此如果以壳聚糖为主要基质配合其他的生物止血药物制成类似“创可贴”的止血贴，其止血和治疗效果将远远高于目前所使用的任何“创可贴”。

15．微生物发酵法生产天然型脱落酸

脱落酸与生长素、赤霉素、细胞激动素、乙烯等并列为植物五大类激素之一，在植物的生长发育中起多方面作用，农业上有广阔的应用前景。如用于种子储藏，增强作物抗寒性、花的保鲜、抗作物倒伏等。以北京进行的小田实验为例，对新冬2号冬小麦用10-6M进行浸种处理24小时，10月26日播种在试验地，当麦苗刚出土时就进入寒冬，翌年返青时，对照的存活率为51.4%，而ABA浸种处理的达到96.3%，成活率几乎是对照的两倍，效益十分显著。

目前用化学方法还不易合成天然型脱落酸，限制了脱落酸的开发应用。

本研究应用微生物发酵法生产天然型脱落酸，具有成本低，产物纯度高、生物活性强等优点。用生物技术培育出高产菌株，固体发酵7天可积累脱落酸1mg/g培养基以上。所得产品结晶经红外、1H-NMR、旋光测定、生物活性测定证实为天然型ABA。该工艺路线步骤较短，操作简单，重现性好，每克粗品（脱落酸含量＞60%）发酵成本为10元人民币，提取成本为35元人民币，总成本低于50元人民币；精品的成本在200元左右。脱落酸的使用浓度为1～10ppm，每克可配制0.1～1吨溶液施用，每亩田所需成本不到20元人民币，如果用发酵粗提物稀释后直接使用，成本还可进一步降低。

16．酶法研制D-苯甘氨酸（D-PG）

本品是β-内酰胺类半合成抗生素（如氨苄青霉素、先锋四号、迭氮头孢、头孢克罗、匹夫氨苄等）的重要侧链。目前国内生产状况及特点同D-P--HPG，我们用酶法研制D-PG，已完成实验室试制的大部分工作，希望寻找合作厂家，共同开发，早日投产。

17．酶法合成抗肿瘤核苷药物氟铁龙（Furtu1on）新工艺

氟铁龙（Furtulon，5’-脱氧5-氟尿苷）是核苷类抗肿瘤药物，临床用于治疗胃癌、大肠癌、乳腺癌、膀胱癌和宫颈癌等，具有毒性低、疗效高、口服易于被吸收和肿瘤组织中血药浓度高的优点，1987年9月由瑞士罗氏（Roche）制药公司率先在日本、美国、瑞士等上市，于1995年首次销往我国。目前，国内数十家单位已申请氟铁龙的胶囊剂、片剂和针剂的四类新药生产，预计其原料药市场需求旺盛。氟铁龙一般采用化学合成法生产，合成步骤多、收率低、易产生异构体、成本高、环境污染严重。

酶法生产氟铁龙新工艺是生物高科技技术，它以高酶活力的微生物为生物催化剂，以来源丰富和易于合成的核苷和碱基为原料，通过碱基交换来制备抗肿瘤活性好、化学合成难度高的抗肿瘤核苷药物氟铁龙，其原料和制剂成本可大幅度降低。该项目可按氟铁龙原料药生产重大工艺改进报批四类原料及制剂新药。

18．β-葡聚糖酶生产技术

在谷物中一般含有5-10％的β-葡聚糖，这种多糖不仅不能被人或动物利用，还会影响其他营养成份的吸收利用。在饲料中添加β-葡聚糖酶粗酶制剂，能大大提高谷物饲料的营养报酬。并且该酶也广泛应用于啤酒生产过程中。市场需求量大，我校经多年研究筛选到高产β-葡聚糖酶菌种，研究出发酵工艺，提供技术服务。

19．发酵法生产肌苷

利用基因工程技术得到的肌苷发酵菌株，适用于较粗放的工业原料，发酵工艺较简单，发酵过程不易染菌，中试试验肌苷产量达15g/L，我校可提供发酵工艺，生产现场指导，技术培训服务。

20．高产糖化酶生产技术

糖化酶广泛应用于制糖工业、酒精和制药工业，我校研究的高产糖化酶菌种，生长粗放，发酵工艺易于控制，无需中间补料、流加等繁杂操作，发酵过程不易染菌，发酵液中糖化酶含量达到20000单位/毫升以上。我校提供菌种和全套工艺。

21．生物杀虫剂和生物肥

该产品用于疏菜、水果、棉花、林木的病虫害防治，符合国家绿色食品的要求，产品无毒、无付作用。

该项目原料为山芋淀粉，投资少，易上马。
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