浙江省重大科技专项—生物制药技术实施方案

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二○○七年十二月
一、专项设立的背景和意义

制药领域是现代生物技术应用的最主要的方向，目前70％的生物技术应用在这一领域。随着生命科学、信息技术、纳米技术及其它高新技术快速发展和交叉融合，生物医药领域的新技术、新方法和新产品正不断涌现，使得一些传统药物和治疗方法无能为力的疾病得到了有效治疗，极大地改善了人们的生活和健康水平。同时生物制药技术大大缓解了制药业的环境和资源压力。从世界生物医药产业发展趋势来看，目前处于生物医药技术大规模产业化的初始阶段，正逐步快速发展成为各国经济的主导产业。因此，现代生物医药技术是未来医药工业的发展方向。

一直以来，我省是医药大省，医药工业各项指标居全国前列。但生物制药所占份额相对较小，因此用生物技术提升医药工业的空间很大。作为我国的原料药生产基地之一，大规模制药工业给环境带来的问题十分突出，急需用新技术提升来替代传统医药。在“十五”生物技术重大专项的推动下，我省在这一领域积聚了一定的技术和人才储备，企业对生物制药投入加大，产业化条件日趋成熟。到2015年，我省制药业要建成国内领先，具有较强国际竞争力的先进制造业基地，必须逐步改变现有医药行业增长方式，大力发展现代生物医药技术，研究以现代生物技术为支撑的制药技术、疾病诊断技术和新医学生物材料，并在若干优势领域取得重大突破，形成生物医药相关的产业群，从而提升我省的生物制药技术水平，实现医药工业跨越式发展。

二、专项总体目标和拟解决的重大技术问题

1、专项总体目标

（1）研制出3－5个具有自主知识产权的创新药物、解决8－10项生物制药技术领域的共性和关键技术并推广应用，申请或获得50项以上发明专利、制订10项以上国家标准；

（2）形成5-10家产值10亿以上的医药生物技术科技型企业、形成1-2家产值50亿以上的医药生物技术科技型企业、形成5个发酵技术和基因工程生产技术的推广应用基地、争取建立1－2个省级生物制药方面的平台；

（3）培养专业研究人才100人以上、培养专业生产技术人才500人以上；

（4）通过生物制药技术的开发应用，促进生物药物工业总产值和销售额递增15%以上，新产品产值率达到30%以上。

2、专项拟解决的重大技术问题?专项将在“十五”生物制药技术专项的实施基础上，重点从新型基因工程药物的开发、生物转化方法合成手性药物、传统小分子药物的工艺改造、生物分离新技术和生物过程集成化技术的应用、新型疫苗的开发和研制、生物诊断试剂的研制、核酸类药物的研制等七个方向开展产业化过程中的关键技术攻关，应用于新药开发和生物药物生产过程中。

新型基因工程药物?蛋白质多肽类药物的大规模生产技术。重点解决细胞大规模培养技术、基因工程菌的稳定性、先进的工艺流程设计，解决生产过程中的失活问题，尽可能实现高效、低能耗、环境友好的生产过程。

改善基因工程药物半衰期。针对第一代基因工程药物药物半衰期比较短的情况，研究提高半衰期的方法，如蛋白偶联方法、聚乙二醇（PEG）化，研制长效新一代基因工程药物。

治疗性单克隆抗体的开发。开发具有治疗功能的单克隆抗体，重点研究药物的药效关系、细胞培养技术和分离纯化技术，形成具有一定规模的整套生产技术。

基因工程药物的质量控制技术和药物制剂技术的研发。针对基因工程药物在生产和储备过程中容易变性的特点，研究基因工程药物生产过程、储备过程中的质量控制技术，同时开发和研制新的药物制剂，包括剂型、辅料、制剂技术等，明显改善药物储运和治疗效果。

生物转化方法合成手性药物?生物不对称合成制备手性药物。研究利用以生物为催化剂的不对称合成手性药物的过程，解决常规化学合成过程中三废较多、效率不高的状况，提高手性药物不对称合成中的转化率和选择性。

生物拆分技术制备手性药物。研究利用生物催化剂对消旋化合物进行生物拆分的技术，提高手性药物拆分的效率和选择性。

3、传统小分子药物的工艺改造，分离技术和生物制药过程集成化技术的应用?新型微生物菌种的筛选技术。研究菌种筛选方法，提高目标药物的表达和产出。

生产菌种的改造技术。研究基因工程和代谢工程方法对现有的生产菌种进行改造，解决大规模发酵中的放大效应、氧传递过程、细胞固定化技术、连续发酵技术。

生物药物的分离纯化技术。研究膜分离、高效层析、逆流萃取等新型分离技术在药物分离中的应用，明显改善药物的收率，解决药物分离纯化这一在生物制药产业化过程中的瓶颈技术。

蛋白质复性技术。研究新型蛋白质体外复性技术和蛋白质体内复性技术，解决蛋白质包含体的复性效率非常低的问题，提高整个基因工程药物的生产过程效率。

4、新型疫苗的研制和传统疫苗的升级?新型疫苗。研究重组技术在疫苗发开中的应用，开发预防和治疗严重危害人类健康的重大疾病与传染病，如治疗性肿瘤疫苗、艾滋病疫苗及其他传染病疫苗等，解决安全性和免疫效果等问题，形成自主知识产权。

基因工程疫苗。开展基因工程活载体疫苗、基因工程亚单位疫苗、基因缺失活疫苗等的研究，解决其表达机理、高含量表达和稳定性等关键技术，形成产业化生产规模。

核酸疫苗。研究核酸疫苗在人类使用中的安全问题，逐渐形成产业化生产能力。

传统疫苗升级。建立人二倍体细胞株，替代动物细胞，提高传统疫苗使用安全性。

5、生物诊断技术产品的研制与开发?生物诊断试剂原料开发技术。重点研究抗原表位筛选技术，嵌合技术，杂交瘤融合技术和单克隆筛选技术；小分子蛋白有效化学臂筛选技术，蛋白偶联技术，提高表达量，解决生物诊断试剂原料的特异性、活性和稳定性问题。

标记技术研究。研究DNA分子标记技术、免疫荧光、放射、发光、金标、酶等免疫标记技术的研究，提高交联效率，解决检测灵敏度问题。

生化分析仪器测试技术。研究全自动进样微腔和流控技术、多参数传感器自动校准技术、光谱稳定性、生物兼容性封装、系统集成等技术，解决微量全血多生化参数传感，次性微型传感器一致性和可靠性问题。

6、核酸类药物的研制开发

新型核酸类药物研制。重点研究核酸类药物的构效关系、手性合成、分析检测等技术，开发新一代抗艾滋病病毒、抗肿瘤、治疗心脑血管疾病等核酸类新药，核酸类药物生产技术。重点研究利用生物、生物和化学组合等绿色合成技术替代和改造传统的化学合成制备核酸类药物，并实现规模化生产。

三、专项拟设立的重点、重大项目及主要攻关内容

1、新型基因工程药物的研制

基因工程药物是国际上生物技术药物的主流，目前已上市的品种已经产生巨大的经济和社会效益。经过十余年的发展，我省在基因工程药物方面也已经建立了一定的产业基础和技术储备，正进入规模化发展的轨道。

重点支持：蛋白质多肽类药物的大规模生产技术，尤其是哺乳动物细胞的大规模培养技术，具有自主知识产权的蛋白质多肽类药物的新品种开发，具有改善药物半衰期的白蛋白偶联和PEG化新药的开发，治疗性单克隆抗体的开发，基因工程药物的质量控制技术和药物制剂技术的研发。

拟设立的重点、重大项目及主要攻关内容：

（1）人血清白蛋白偶联的长效基因工程药物

目标：按一类生物制品要求完成2个新药的临床前研究和1个新药的II期临床试验，并申请发明专利1－2项。

（2）PEG化的基因工程新药

目标：按一类生物制品要求获得临床批件并申请发明专利2项。

（3）抗肿瘤等重大疾病的基因工程新药?目标：按一类生物制品要求完成2个新药的临床前研究。

（4）人血清白蛋白偶联关键技术、PEG化关键技术、哺乳动物细胞高密度培养技术和基因工程药物的复性技术的研究与应用

目标：取得自主知识产权，并且实现工业化应用的示范。

2、生物转化方法合成和拆分手性药物

生物转化方法合成和拆分手性药物是一个多学科交叉的研究领域，具有高度的化学、区域和立体选择性，特别适用于医药产品的合成制备。随着人们对用药安全、高效等方面要求，手性药物的需求会逐年增长。我国现在手性药物的研究还跟不上市场发展的需求，与该领域的先进技术水平还存在较大差距。我省在研究生物转化方法合成和拆分手性药物的基础和创新性研究方面做了一定的工作，取得了一些成果，部分已经具有产业化前景。

拟设立的重点、重大项目及主要攻关内容：

（1）生物不对称合成制备手性药物

目标：采用不对称合成技术，研制3－5种手性药物，其中至少有1－3种手性药物投入批量生产，并拥有自主知识产权。

（2）生物拆分技术制备手性药物?目标：采用手性拆分技术，生物拆分3－5种消旋物，得到光学性能好手性药物，其中2－3种手性药物投入批量生产，并拥有自主知识产权。

（3）生物催化与转化技术在药物合成过程中的应用

目标：推进生物催化技术在各种药物合成中的应用，对5条以上的工艺路线进行改造，逐步接近制药工艺全流程的绿色化。

3、传统小分子药物的工艺改造，生物药物新型分离技术和生物制药过程集成化技术的应用

加强对传统小分子药物（包括合成药物）生产过程的改造，引入新技术和新方法。使生物分离技术、药物生物制造过程的集成化技术在实际生产过程中实现。重点开展研究的共性技术包括新型微生物菌种的筛选技术、生产菌种的改造技术、大规模高效发酵技术、生物药物的分离纯化技术、蛋白质复性技术以及生物制药过程的整体优化和集成化技术，并以2-3个药物为目标，在技术创新上有所突破。

拟设立的重点、重大项目及主要攻关内容：

（1）新型抗肿瘤抗生素生物组合法生产技术

目标：建立一套采用生物组合法生产新型抗肿瘤抗生素的工艺，其中在细胞培养、反应器设计、产物表达与培养条件优化控制、发酵与初步分离的结合等关键技术方面有明显突破。具有自主知识产权，完成该抗生素临床前研究工作，获得临床批文，进入II期临床试验阶段。

（2）抗生素生产的绿色工艺研究与应用?目标：关键技术具有自主知识产权，并实现规模化生产。

（3）生物药物的新型分离纯化技术的研究

目标：解决蛋白质、生物多糖等生物大分子药物分离纯化过程中的关键问题，包括分离所用的分离介质、分离纯化方法等，具有自主知识产权，至少在1种产品的分离上完成工业化应用。

（4）生物制药过程的集成化技术研究与应用

目标：研究集生物药物（包括小分子和大分子药物）发酵、分离为一体的集成化技术，或集分离、提取、纯化、精制为一体的集成化技术，具有自主知识产权，符合绿色工艺要求，实现工业化应用并取得明显的社会和经济效益。

4、新型疫苗的研制和开发?我国政府在《生物产业发展“十一五”规划》中，把“发展防治重大疾病和传染病的新型疫苗”列为生物医药领域的头号工程。我省疫苗研发与生产有很好的基础和优势，“十一五”期间拟重点支持以DNA重组技术为主体的新型疫苗，包括基因工程活载体疫苗、基因工程亚单位疫苗、基因缺失活疫苗、核酸疫苗。重点支持用于防治严重危害人类健康的重大传染病与肿瘤的疫苗开发。

拟设立的重点、重大项目及主要攻关内容：

（1）治疗性肿瘤疫苗、艾滋病疫苗及其他传染病疫苗的研究与开发

目标：按一类生物制品要求二个新药进入II期临床试验，申请或获得1－2项发明专利。?（2）腺病毒载体和痘苗病毒载体作为治疗性疫苗的关技术研究

目标：突破痘苗病毒载体和腺病毒载体中插入位点，以及特定病种的插入序列选择，开发一类疫苗制品。

5、生物诊断技术产品的研制与开发?生物诊断技术是生物医药的重要组成部分，也是我国预防医学领域重点发展的核心技术之一。随着人民生活水平的提高和国家卫生医疗条件的改善，以及现代生物技术、微电子处理器、光化学等方面的快速发展，不断出现了快速、准确诊断疾病的新型诊断技术的相关产品，对早期疾病的诊断、预防和治疗有着重大意义，生物诊断技术产品市场不断扩大。

重点支持自主研发核心原料的新型诊断试剂，如免疫层析、均相酶免、基因芯片等。支持重大疾病、流行性疾病、常见疾病的快速诊断技术产品的研制。支持生物诊断技术和其它高新技术（自动化、计算机、纳米技术）的集成及相关产品的研制。

拟设立的重点、重大项目及主要攻关内容：

（1）针对重大疾病或疑难杂症的新型试剂盒的开发

目标：争取有4个产品获得专利并取得新药证书，形成一定规模的产值，其中1个产品申请美国FDA注册，形成一定的出口规模。

6、核酸类药物的研制开发?核酸类药物在抗肿瘤、抗病毒、治疗心脑血管疾病等方面具有显著的药理作用，在世界范围内核酸类药物制剂成为研究和投资的热点之一，需求量也日益增长。随着生命科学技术的进步和生物工程的发展，核酸及其衍生物以其独特的药理作用形成了一个新兴产业，正日益显示出其重要的作用。

重点支持具有自主知识产权的抗艾滋病病毒、抗肿瘤及治疗自身免疫病的核酸类药物的研究与开发；支持采用生物技术、生物与化学组合技术替代传统化学合成工艺制备核酸类药物的研究与产业化开发。

拟设立的重大、重点项目及主要攻关内容：

（1）利用酶膜生物反应器或化学-生物学组合生产核苷类药物的关键技术研究及产业

目标：重点解决不对称合成、反应物与产物分离纯化过程的集成、清洁生产工艺等的关键技术，申请或获得2－3项发明专利，实现酶膜生物反应器制备核苷类药物的产业化。

四、专项组织实施方案

1、专项实施的指导思想

以加快发展为主题，以提高竞争力为目标，以接轨国际为方向，突出自主创新，促进结构优化和产品升级。发挥我省在制度创新、市场导向、民资丰厚等方面的优势，加大投入，集聚人才，坚持可持续发展，解决制约我省生物医药发展急需的共性和关键技术，构筑符合市场机制的产业化通道和技术平台，提高企业的核心竞争力。运用现代生物技术发展传统医药产业，使之在技术和产业化规模上都上一个新的台阶。

2、专项实施的原则

（1）“十一五”生物制药技术重大专项的实施，采用分批立项，重点支持的滚动式发展方法，首批立项1－2个重大科技攻关项目。

（2）项目课题的选择以能实施联合公关、实现产业化为首要条件，以解决共性、关键技术和企业迫切需要攻关的技术为主要目标，通过主动设计、共同出资、公开招标、公平竞争，确定重大科技攻关项目。

（3）首批立项的攻关项目应更注重突出项目的经济意义和社会效益，注重产业化的成熟程度，以保证项目实施的绩效和可持续性。做到实施一批，成功一批，发展一批，壮大一批。

（4）项目实施单位应有良好的工作基础，有技术优势和具备成果转化推广的能力。以企业为主体，加强产学研合作，联合投标，通过竞争承担重大科技项目。

3、建立若干技术平台，加强基地建设?围绕生物制药共性技术，建立若干个技术平台，为全省生物制药产业服务，加强行业间的技术交流，规范产业化标准，提升研究和生产水平，加快新药的研发过程。拟建设以下几个技术平台：

（1）微生物制药技术平台?重点建设包括微生物菌种的筛选与改造、微生物发酵技术、生物药物的分离纯化技术以及大规模生产技术等内容的微生物制药技术平台，加强微生物制药过程的共性技术的研究与产业化，直接为我省以发酵为主的生物制药企业服务。

（2）高通量药物筛选及相关技术平台?建立比较系统的药物筛选体系，扩大筛选样品，建立浙江省样品库；提高药物筛选的整体水平和筛选样品的可持续利用；开展活性化合物的ADME/T测试、活性化合物和先导化合物的结构优化，统一标准、共享资源、建立知识产权保障体系，为生物制药企业和研究单位开发创新药物服务。

（3）新型基因工程药物创新与研制平台?重点研究基因工程药物的结构改造技术，包括蛋白质融合技术、蛋白质突变体制备技术和蛋白质的PEG化技术，研究蛋白质大规模制备和纯化技术，研究蛋白质类药物的制剂和质量控制技术。为加速我省基因工程药物产业化，大幅度提高产值服务。

（4）浙江省生物技术发展中心?面向浙江生物、医药行业内量大面广的科技企业提供创业孵化、专业咨询等技术服务，为政府决策提供咨询服务，积极推动我省生物医药产业的加速发展。

4、专项组织实施方式

（1）本专项由省科技厅牵头、会同有关部门组织实施。省科技厅与市、县科技局、有关企业联手实施生物技术重大科技攻关及产业化示范项目，突出以企业为主体，加强产学研合作。

（2）充分发挥财政科技投入的引导和企业的主体作用，加大对共性、关键技术重大攻关项目的资金投入。“十一五”期间，省科技厅首批安排生物制药技术专项资金300万元。市、县政府应作相应的配套；参与联合招标和实施生物技术重大攻关项目的企业，在财政科技投入的基础上，对项目研发经费应不少于1：2的配套投入。充分利用我省民间资本充裕，企业家风险投资意识强的优势，吸引社会资金投入生物技术产业，推进项目的顺利实施。

（3）建立生物制药技术专项专家组，专家组为省科技厅领导下的非常设咨询机构。专家组的主要职责是：专项的共性、关键技术的设计和论证；协助省科技厅对重大科技攻关项目进行招标和评标；项目的中期评估与结题验收；为专项实施提供咨询和技术支持。

（4）加快人才培养和技术队伍的建设。通过实施生物制药技术专项，在相关企业中加快培养技术骨干力量，形成从事生物技术及相关产业研发、示范和应用推广的基本骨干队伍，促进我省生物技术产业的可持续发展。鼓励高校、科研院所、生物技术企业开展各种形式的国际合作，引进先进的生物医药技术及产品，引进生物医药技术的各类研发人才，发挥国外留学人员和华裔专家学者的作用，提高我省生物技术产业的国际竞争力。

五、专项实施的可行性和预期效益分析

1、专项实施的可行性分析

首先国家和浙江省的大政方针为专项的实施提供了良好的政策环境，生物制药技术是目前国内外都高度关注的一个领域，国家一直把其列入医药发展的重点，并且也认为是制药领域中很有可能具有国际竞争力并拥有自主知识产权的发展方向之一。《国家中长期科学和技术发展规划纲要（2006～2020年）》、《国家“十一五”科学技术发展规划》、《863计划“十一五”发展纲要》和《浙江省国民经济和社会发展第十一个五年规划纲要》等国家和浙江省的重要文件和规划都把生物制药列入其中，确立了本专项的重要地位，也为本专项的实施提供良好的政策环境。

其次，我省生物技术的发展，促进了生物制药行业的发展。我省目前有不少研究机构都在开展生物技术研究工作，而其中的一个重要目标都瞄准了生物制药，尤其在应用和产业化方面，生物制药更是首当其冲。因此生物制药技术的发展不仅会促进制药行业的发展，而且还会推动我省整个生物技术产业化水平的提高。

第三，我省生物制药行业的发展，也为本专项的实施提供了一个较好的应用和生产环境。我省的化学合成药以及中间体生产在国内具有优势，随着各种新技术的出现和产品的更新换代，对生物制药技术的发展和利用有了一个新的需求，除了直接生产一批具有生物活性的生物药品以外，还希望利用生物技术来改进现有药物或中间体（包括化学药物）的生产过程，以提高生产效率和实现清洁生产，其中引入生物技术是一个很重要的内容，而这些正是生物制药技术的核心所在。

第四，我省已经在生物制药技术领域已有良好发展势头和进一步发展的潜力，专家组从调研结果来看，省内研究单位的研究重点在于应用基础和应用技术以及少量的产品开发，掌握了部分小试技术，通过进一步资助和研究可以取得较好的经济效益和社会效益。而企业主要侧重应用技术和产品产业化研究，掌握了市场的动向，有产品和市场。一些生物药品，如抗肿瘤药物、诊断试剂、疫苗、抗生素等已取得了显著的经济和社会效益，一些生物技术，如生物催化、生物分离与纯化、生物化学组合技术等，也从实验室逐步走向企业，一些具有自主知识产权技术在生物制药上得到了应用，已有一定的经济效益，涌现出几个骨干企业，初步形成了一个良好的产业发展的空间。?所立专项和设置的重点支持方向，是在专家组经过全省范围内调研的基础上确定的，所选定的方向和研究项目在我省已有较好的前期研究基础，专项的实施采用产学研的合作方式，利用研究单位的先进技术和企业的生产能力和产品市场优势，并通过政府的积极引导和经费资助，实现重大专项的各项目标是可行的。

2、专项实施的预期效益分析

所选定的专项是根据国家医药发展需求和我省实际情况来确定的，具有显著的社会效益和经济效益。

社会效益分析：支持的药物品种和技术为治疗重大疾病而服务，必须具有自主知识产权，采用的制药技术符合清洁化生产的要求。药品的上市将对提高重大疾病的治疗水平产生较好的作用，所采用的先进生物制药技术和绿色工艺对提高我省的生物制药技术含量和清洁生产具有示范作用。

经济效益分析：支持的药物品种和技术为市场急需，产品投放市场后将产生较大的经济效益，并出口创汇。促进生物药物工业总产值和销售额递增15%以上。

六、分年度计划安排与经费预算

1、专项实施的分年度计划安排

实施年限：2006年1月-2010年12月

2006年1月-2006年12月：编制年度项目申请指南，启动第一批生物制药技术专项重点项目。

2007年1月-2007年12月：启动第二批生物制药技术专项重点项目，开展第一批重点项目的中期评估。

2008年1月-2008年12月：启动第三批生物制药技术专项重点项目，开展第二批重点项目的中期评估，第一批重点项目结题验收，总结实施经验，开展示范推广。

2009年1月-2009年12月：启动第四批生物制药技术专项重点项目，开展第三批重点项目的中期评估，第一、二批重点项目结题验收，开展示范推广。

2010年1月-2010年12月：启动第五批生物制药技术专项重点项目，开展第四重点项目的中期评估，前几批重点项目结题验收，示范推广应用；“十一五”总结，评估绩效。

2、经费预算

本专项研发投入预算4.0亿元，其中争取国家经费1.0亿元，省财政拨款和补助1.0亿元，企业自筹及地方政府配套2亿元。财政拨款部分主要应用于实验室研究、中试研究、产业化研究和推广应用试验等。企业自筹部分主要用于设备购置、改造、仪器的添置、中试和产业化试验费用。