他克莫司(FK506)技术项目转让信息

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项目名称：他克莫司  
项目说明：他克莫司
项目简介
通用名：他克莫司（泰克利玛） 英文名：Tacrolimus 曾用名：FK506 商品名：胶囊、注射剂：普乐可复（Prograf）软膏：普特彼Protopic）类别：免疫抑制剂
研发厂家：日本藤泽公司
上市情况：
国外：1993年首次在日本上市，1994年获FDA批准，现已在50多个国家和地区上市销 售。
进口：2001年他克莫司胶囊获准进口。 2002年他克莫司注射液获准进口。 2004年他克莫司软膏获准进口。
专利及其他保护：化合物制备专利有效期已过；化合物用途专利未被授权。原料及胶囊行政保护2005年11月18日期限届满。他克莫司软膏：
    CN91108796.6，含三环化合物的软膏，20010808授权（到2010年）。
适应症：
1、胶囊、注射液：
（1）预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
（2）治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药 物无法控制的移植物排斥反应。
2、软膏用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。 0.03%和0.1% 浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。剂型：胶囊、注射液、软膏规格：胶囊：0.5mg；1mg；5mg 注射液：5mg/1ml/支软膏：0.03%：10g:3mg；30g:9mg  0.1%：10g:10mg；30g:30mg
注册分类及申报情况：
原料（3.1类）：19家申报，其中3家已获批件：浙江海正药业股份有限公司（2005L01681）、安徽省 皖北药业股份有限公司（2006L04207）、广东蓝宝制药有限公司（2006L04699）。
胶囊剂（6类）：18家申报，其中4家已获批件：浙江海正药业股份有限公司（2005L01680）、丽珠集团丽珠制药厂 （2006L03787）、安徽省皖北药业股份有限公司 （2006L04549）、苏州第四制药厂有限公司（2006L04737）
软胶囊（5类）：1家：江苏信孚药业有限公司（受理日期：2005-11-7）。
缓释胶囊（1类）：1家报进口（制证结束待发送-已批准）。
片剂（5类）：3家申报：万特制药（海南）有限公司、潍坊中狮制药有限公司、无锡嘉菱医药有限公司。首家受理日期：2006-1-26。
注射液（6类）：4家申报：海南中化联合制药工业有限公司、上海新先锋药业有限公司、北京世桥生物制药有限公司、安徽省皖北药业股份有限公司。
一、简介他克莫司
最早由日本Fujisawa实验室于1979年从Tsukubaensis链霉菌第9993株发酵产物中提纯得到，其结构属于23元大环内酯类抗生素，由亲免疫蛋白的结合区段和结合后发挥免疫抑制效应的效应区段两部分组成，具有高度的脂溶性，广泛分布于各组织中，除抗真菌作用外，还具有很强的免疫抑制作用。当时试验命名为FK506，后正式命名为Tacrolimus（他克莫司）。1989年Starzl等首次将他克莫司用于肝移植，取得良好效果。
二、药理作用
1、作用机制
（1）免疫抑制机制：在分子水平，本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP-12介导的。FKBP-12使得本品进入细胞内，并形成复合物。该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。

（2）治疗特应性皮炎的作用机制：他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。他克莫司已被证实可以抑制T淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T细胞核转录因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子（例如IL-2，γ干扰素）。他克莫司还可以抑制编码IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和TNF-的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的T细胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格罕细胞表面FCεRI的表达。
2、 药效学体内外实验证明，他克莫司是一强效的免疫抑制剂，能抑制可引起移植排斥反应细胞毒淋巴细胞的形成。他克莫司抑制T细胞活化及TH细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素2，白细胞介素3及β-干扰素，以及白细胞介素-2受体的表达。体内研究表明，他克莫司对肝和肾移植均有效。
四、市场及竞争产品
1、 免疫抑制剂分类：
（1）化学制剂：
    用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤 药物，主要有烷化剂和抗代谢药两大类。 常用的烷 化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏 感。在烧化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最 广。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，TS 细胞较敏感，TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。抗代谢药物主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂两大类。前者如硫唑嘌呤，主要通过干扰DNA复制而起作用；
    后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用较多。（2）激素：糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞，T、B细胞均有较强的抑制作用，临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。
（3）真菌代谢产物：主要有环孢菌素A和西罗莫司。环孢菌素A对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫抑制剂。
（4）中药及其有效成分：目前我国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。在临床用于治疗肾炎、红斑狼疮、类风湿关节炎等都取得明显疗效，且无明显毒副作用，因此是一种有前途的免疫抑制药。
（5）其它：复合α干扰素、抗Tac单抗、抗淋巴细胞球蛋白、抗人T细胞球蛋白、鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体等。
2、国内市场竞争情况
我国免疫抑制剂市场规模约在40-50亿元，真菌代谢产物的市场份额最高，达40.2%，其次分别为中药类（34.6%）、化学制剂类（21.9%）、激素类（0.2%）和其它（3.2%）。可以看出，新型的免疫抑制剂和中药类免疫抑制剂已经成为市场的主流。
    （1）厂家竞争力分析——外资合资公司的市场竞争能力强于国产企业。目前我国免疫抑制剂市场上有百多家生产厂家相互竞争，其中外资合资厂家市场份额总和达78.59%，而其中前5位的总和就达到了 61.11%，反映出市场集中度比较高。由表5可以看出，外资合资公司的市场竞争能力强于国产企业。

    市场份额排名前10位的免疫抑制剂生产厂家
排名 生产厂家 市场份额
1 上海罗氏制药有限公司     19.37%
2 瑞士山道士制药公司 15.63%
3 浙江康莱特药业有限公司 13.56%
4 浙江杭州中美华东制药有限公司 6.49%
5 浙江正大青春宝药业有限公司     6.06%
6 四川雅安制药厂 3.95%
7 诺华（瑞士）     3.82%
8 日本藤泽药品工业株式会社 3.54%
9 安徽 淮北金蟾药业有限公司 3.46%
10 华北制药集团有限责任公司 2.71%
其它 21.41%
（2）品种竞争力分析——较高的市场集中度目前我国免疫抑制剂市场上有近30个品种相互竞争。市场份额前10位的品种中，其市场份额总和达95.49%，而其中前5位的总和就达到了82.23%，反映出较高的市场集中度（见表6）。
市场份额排名前10位的免疫抑制剂品种
排名 品种 市场份额
1 环孢菌素 29.7%
2 麦考酚酸酯 18.15%
3 参麦 15.38%
4 康莱特 13.65%
5 FK-506 5.44%
6 华蟾素 3.72%
7 乌体林斯 2.71%
8 多抗甲素 2.54%
9 卡介菌多糖核酸 2.4%
10 抗Tac单抗 1.81%
其它 4.51%
3、主要竞争品种分析
    （1）环孢菌素本品主要作用于T淋巴细胞，可用于自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎及皮肤炎等症，近年试用于早期HIV 感染。从市场上看，目前我国环孢菌素制剂的生产厂家不多，主要产品有诺华制药（含进口和国产）的新山地明（口服液、注射液）、中美华东制药的赛斯平、华北制药的田可（软胶囊、口服液）、浙江瑞邦药业 的强盛胶囊、丽珠集团的丽珠环明软胶囊等，其中以新山地明和赛斯平的市场份额较大，分别达到 68.2%和21.%，由此可以看来，环孢菌素的市场被合资厂家所控制。
（2）麦考酚酸酯新型免疫抑制剂麦考酚酸酯是麦考酚酸的2-乙基酚类衍生物，在体内脱酯后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA，后者通过抑制鸟嘌呤的合成，选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，显示了良好的应用前景。目前该品主 要由罗氏公司（商品名骁悉）控制销售，占98%以上的市场份额。
（3）西罗莫司 1999年西罗莫司口服液获FDA批准用于临床防治肾移植排斥反应，2001 年、2004年其纳米结晶片剂也先后分别在美国（1mg规格）和葡萄牙（2mg规格）上市。目前国内仅有西罗莫司口服液上市。五、他克莫司竞争力分析他克莫司作用机制和环孢菌素相同，抑制T 细胞活化基因的产生（对γ-干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用），同时还抑制白细胞介素-2受体的表达，但不影响抑制型T细胞的活化。与环孢菌素等其他免疫抑制剂相比，他克莫司具有如下特点：
①免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢菌素的数十倍到数百倍，在临床上本品1%的浓度就有效；
②可望减少肝肾移植受体的急、慢性排斥反应。对已发生排异反应的抑制作用也比环孢素好。以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧，增加剂量虽然有进一步效果，但是会带来更严重的不良反应。而他克莫司能减少肝肾移植受体的急、慢性排斥反应。
③患者细菌和病毒感染率也较环孢菌素治疗者低。
    用本品的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，尤其是该药品有较强的亲肝性，对肝移植的功效高100倍，因而大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/3～1/2（因使用该药品的患者可在术后2周出院而使用环孢素者则要4周），同时不良反应也明显降低，它具有低死亡率、高移植存活率及对类甾醇的相对非依赖性等优点。他克莫司在国内上市后很短的时间内，市场份额迅速上升，已经成为肝脏及肾脏移植后排斥反应的临床一线药物。
    据统计，在2002年免疫抑制剂主要药物销售金额排行榜上，他可莫司居第14位，到2003年居第8位，  2004年上升到第四位，同比增长率为154.77%。
   
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