[项目]糖尿病新药重组口服长效促胰岛素激素

lwdfjw

项目编号: 6809
糖尿病新药重组口服长效促胰岛素激素
项目地区：河北省 张家口市 桥东区                发布日期：2007-09-12

项目内容： 1、促胰岛素激素已成为糖尿病治疗的研发热点
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)又称促胰岛素激素，已成为世界各国竞相开发的热点，大量实验已经证明GLP-1有以下特殊功能：
①GLP－1是目前已知的降血糖功能最强的短肽激素，具有血糖依赖性促进胰岛素分泌作用，可使正常人胰岛素指数增高10倍。而且GLP－1的降糖作用具有自我调节功能，随着血糖水平下降，其促胰岛素分泌作用减弱， 故不会发生低血糖反应；
②应用细胞生物学技术已证实GLP－1可使促进胰岛β细胞内胰岛素基因表达从而加速胰岛素(原)的合成和分泌；
③GLP－1 能通过促进胰岛素和生长抑素分泌抑制胰升血糖素分泌，维持正常血糖水平，而且其作用亦具有血糖依赖性。
④GLP－1可作用于中枢神经系统，使糖尿病患者产生饱食感，进而抑制胃部排空，从而消除糖尿病患者的“三多一少”症状；
⑤GLP-1能够促进胰管上皮细胞分化为胰岛β细胞，促进胰岛β细胞再生，而且能有效抑制胰岛β细胞凋亡，从而使胰腺功能逐步恢复正常。因此，GLP-1对糖尿病具有“治标治本”的特殊疗效。
⑥GLP-1能提高受体对胰岛素敏感性，减少I型糖尿病患者的胰岛素需要量，而且口服GLP-1能增强机体的免疫耐受，降低免疫系统对胰岛细胞的攻击和损伤，对I型糖尿病具有积极的预防和治疗作用。
GLP- 1在糖尿病治疗(特别是Ⅱ型糖尿病治疗)上具有十分诱人的潜在应用价值，但是由于天然GLP-1在体内GLP-1很快被DPP-IV（二肽酶IV）降解，使其体内半衰期很短(仅2－5分钟)，因此天然GLP-1不能直接用作医疗用途,长期以来限制了GLP-1的医疗应用。
2、本项目的优势
采用重组毕赤酵母高效生产促胰岛素激素(GLP)多肽药，研发具有“治标治本”特殊疗效的口服降糖药物，可避免患者长期打针注药的痛苦，从根本上治疗和消除糖尿病患者“久病缠身”的痛苦，在糖尿病治疗上具有重要意义。
本项目通过对天然GLP－1基因进行改造获得可表达口服长效促胰岛素激素药物的GLP-M基因，首次创建了多拷贝串联融合基因稳定整合到毕赤酵母基因组内的GLP超高产菌株NK-GLP18。用该菌株高密度发酵浓缩发酵上清液即可大量获得GLP产物(2g/L)，直接开发口服降糖片剂或胶囊。或用胰蛋白酶酶切，使其成为单体开发降糖针剂。
1)本项目研发的GLP在其基因上已经突变掉了DPP-IV的酶切位点，使其在体内可以持续发挥作用；
2）本项目研发的GLP蛋白在其氨基酸序列上已经突变掉了胰蛋白酶的作用位点，可以开发口服长效降糖GLP药物。
3）工程菌株表达量高、发酵生产工艺简单，易于操作；
4）高效GLP工程菌株已经申请了中国发明专利，具有自主的知识产权。
5）目前国内外还没有GLP新药产品上市；
6）GLP是人源性多肽的基因改造产物，对人体安全。
7）GLP-1能够促进胰岛β细胞再生、抑制胰岛β细胞凋亡，具有“治标治本”特殊疗效。
大量实验结果表明，用NK-GLP18菌株分泌表达的GLP具有明显的降血糖和治疗效果。目前国内市场上尚无GLP产品，国外实验室用GLP-1原型多肽极其昂贵(晶美公司代理，售价4000元/mg )。GLP新药的问世必将为众多的糖尿病患者带来福音，并产生巨大的经济效益和社会效益。

3、市场前景
1）GLP新药具有的“治标治本”作用可打破糖尿病不能从根本上治愈观念，其上市将给数以亿计的糖尿病患者带来摆脱“久病缠身”的希望，必将为广大患者所接受和认可。
2）GLP新药的上市将为企业带来巨大的经济利润。GLP新药预计每盒针剂（10支）售价为30元，每盒片剂（10片）售价为20元。
刚上市前三年，假设每年有100万患者使用GLP新药，其中50万患者每人每月用一盒针剂，50万患者每人每月使用两盒片剂，这样企业每年就能获得4.2亿元的总收入。
产品上市三年后，假设每年有将近500万糖尿病患者使用此药，其中300万每人每月用一盒针剂，200万患者每人每月使用两盒片剂，这样企业每年就能获得20.4亿元的总收入。
4、专利申请情况
本技术已申报中国发明专利，专利名称：一种高产促胰岛素激素的毕赤酵母工程菌及其构建方法。技术领域：本发明涉及一种高产促胰岛素激素毕赤酵母工程菌(Pichia pastoris)及其构建方法，属于分子生物领域。申请日期：2005年10月，专利受理号：200510013514.1。
本发明通过对天然GLP－1基因进行改造获得可表达口服长效药物的GLP-M基因，首次创建了多拷贝串联融合基因稳定整合到毕赤酵母基因组内的GLP超高产菌株NK-GLP18。用该菌株高密度发酵浓缩发酵上清液即可大量获得GLP产物(2g/L)，直接开发口服降糖片剂或胶囊。或用胰蛋白酶酶切，使其成为单体开发降糖针剂。
采用本发明生产促胰岛素激素(GLP)多肽药物，研发具有“治标治本”特殊疗效的口服降糖药物，可避免患者长期打针注药的痛苦，从根本上治疗和消除糖尿病患者“久病缠身”的痛苦，为数以亿计的糖尿病患者带来福音，并为企业创造巨大的经济效益。
目前国内、外尚无构建毕赤酵母(Pichia pastoris)GLP-1工程菌的报道。
5、GLP降糖效果实验
本研究采用STZ诱导Wistar大鼠进而建立2型糖尿病动物模型， 进行GLP疗效试验。GLP药效分析结果表明，每天给药200μg/kg GLP对2型糖尿病模型大鼠有极其显著的降血糖作用，其降糖效果明显高于西药降糖灵。表明用NK-GLP18菌株分泌表达的GLP具有明显的降血糖和“治标治本”特殊效果。
6、项目产业工艺流程
1、发酵罐大规模发酵（100L）；
2、内压式中空纤维膜过滤浓缩；
3、pBS缓冲液稀释浓缩液；
4、外压式中空纤维膜过滤浓缩；
5、冷冻干燥；
6、阴离子交换吸附柱；
7、缓冲液洗脱；
8、冷冻干燥；
9、葡聚糖凝胶G100过滤；
10、分部收集，冷冻干燥；
11、葡聚糖凝胶G25过滤除盐；
12、冷冻干燥；
13、将粉末溶于缓冲液中；
14、用胰蛋白酶酶切，使其成为单体开发降糖针剂，加佐剂制成针剂；
15、或者将粉末直接制成胶囊或者药片；
16、进行药理学活性检测；
17、急性毒性、生殖和长期毒性试验；
18、免疫原性试验；
19、I期临床：耐受性及药代动力学研究；
20、II期临床：剂量探索试验；
21、III期临床试验；
22、新药申请；
23、工业化生产，新药上市。
  
项目竞争优势：  
总投资：  
已投资：  
拟投资：  
项目进展状况：  
批准单位文号：  
项目建设期：  
项目经济效益：  
优惠政策：  
招商代理机构： 北京中诚铭资产评估有限责任公司
联系方式： 010-63022668 96096086-808