柔红霉素和阿霉素生产技术

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项目描述：

背景 我们提供的柔红霉素和阿霉素API的技术方案，可以满足欧洲和美国药典的规格。这些柔红霉素也可以作为其他蒽环类药的生产原料。 许可类型和范围 可给予客户柔红霉素和阿霉素生产过程的生产和市场许可。这个过程包括以下部分： &Oslash;        生产菌种的供应：效价为1 g/l &Oslash;         G008不转移到其他公司 &Oslash;        最优化的发酵条件 &Oslash;        盐酸柔红霉素的纯化过程 &Oslash;        由柔红霉素到阿霉素的合成转化过程 &Oslash;        盐酸阿霉素的纯化过程 &Oslash;        分析方法 &Oslash;        对DMF归档有用的数据 &Oslash;        对客户方的人员培训 &Oslash;        技术转移 &Oslash;        生产期间的技术支持 &Oslash;        许可的范围将在协议中详细说明 过程描述 过程的关键数据 &Oslash;        柔红霉素的生产效价是：1 g/l &Oslash;        技术级柔红霉素（适合于进一步的纯化或其他蒽环类药的合成）的收率是70% &Oslash;        经过合成和纯化过程后的阿霉素的收率是60%，这就意味着如果使用本技术，每一升的发酵液就会获得0.4-0.5g纯化的盐酸阿霉素 &Oslash;        在生产规模条件下，该技术的效率有望提高10-20% 本工艺的开发是在发酵体积为500L的中试规模条件下进行的（迄今为止最大的净发酵体积是1200L）。该工艺的产业化准备工作已完成。 生产成本 我们建议发酵体积为3000L或更高。每克产品原材料的计算成本如下（2006年2月）： &Oslash;        技术级盐酸柔红霉素：3.2 USD/g &Oslash;        盐酸柔红霉素(欧洲/美国药典质量):  3.3 USD/g &Oslash;        半合成盐酸阿霉素(欧洲/美国药典质量): l, 6,7 USD/g 柔红霉素相关数据 Task Notes 生产菌种 G008 生产效价 生产时间 1000 (+/-10 %) mg/l, 生产发酵：6天 迄今为止检测到的最大生产效价 > 1000 mg/l 迄今为止最大的培养体积 1200 l GMO 是；不需要选择压力 提取收率 70 % 提取过程的主要步骤 (i)吸附剂回收 (ii)化合物的洗提 (iii)去除杂质的萃取方法 (iv)蒸发 (v) 结晶和二次结晶 纯度 95 % 产品信息 见下面直接取自细菌培养的粗提取物的图谱 技术开发进行的发酵培养批次 大约 100 来自G008粗提取物的柔红霉素代谢物的典型产品概况 1=阿霉素，2=13-dihydrodaunorubicin，3=柔红霉素，4=&#61541;-rhodomyci 阿霉素相关数据 Task Notes 合成的原料来源 盐酸柔红霉素，色析纯度〉95% 合成反应 “一罐反应”：在同一个反应容器中的溴化作用和羟基化作用，没有纯化 合成转化率 90 % 迄今为止最大的批量大小r 500 g 纯化率 70 % 纯化的主要步骤n (i) 色析型过滤 (ii) 萃取 (iii) 结晶（两次） 产品质量 见下面纯化阿霉素的层析图 产品符合具体的规定。见分析证书（附件1） 技术开发进行的批量次数 大约50 本技术生产的纯化盐酸阿霉素的高效液相层析仪的层析图 技术转移 我们愿将柔红霉素和阿霉素生产的所有技术解决方案提供给顾客，在安装及以后的过程中，我们随时都可以提供服务。我们将G008菌丝体库存保留在欧洲，确保对生产菌种没有损害。因为生产菌种是在符合成本效益的制造中的一个关键问题。 我们的收入模式依赖于销售提成，这就保证我方为您做一切力所能及的事来进入商业工业生产。一旦进入商业生产和销售就对我们双方都有益。因此，如果客户方愿意的话，也有可能分享营销活动。这就意味着我们的团队负责一部分地区的营销和销售，如欧洲。 技术转移包括以下部分： 1.      进程和工作议定书的详细描述，包括活性成分的灭活以进行废物处理。 2.      发展历史和过程评估 3.      关键参数 4.      使用设备的描述 5.      风险评估 6.      原材料清单 7.      质量控制 8.      生产菌种G008以冻干管转移。具体细节将和顾客达成协议 9.      在生产工厂安装过程的控制 10.  持续的技术协助 我们的高素质团队将会负责技术转移，并保证其效率。 付款和销售提成 基于许可的考虑，我们提出以下付款方式： 付款种类 时间和根据 数量 委托费用 合同的签订 40 000 欧元 第一阶段 技术方案和生产菌种（70瓶冻干管）转移给顾客 50 000 欧元 第二阶段 在我们或客户方示范的实验室规模条件下整个过程的验证 50 000 欧元 第三阶段 在将生产过程转移给顾客后。生产过程的转移以在发酵容积为，如3000L的条件下，连续三批的发酵和提取验证。 100.000 欧元 销售提成 基于柔红霉素和阿霉素总的销售状况 总销售额的6% 示范论证、技术概述等将在合同中进一步细化。 每一项付款我们都将开单独的发票。 以上报价不包括增值税及任何本地税。 工程时间表 一旦发展工作准备就绪并签订协议后，我们能将技术迅速转移。 IPR 用于生产过程的菌种是在内部开发的，为我们所独有。柔红霉素和阿霉素的生产过程不侵犯任何专利或专利申请。专利申请的初衷是保护，但在发布之前就撤回了，以避免在公共领域泄露任何关于申请的信息。可以提供菌种的DNA指纹鉴定。 其他条件 &Oslash;        付款期限是自发票日期开始的30天。总金额不包括增值税及本地税。 &Oslash;        如果超过30天付款期限，每天按发票总额0.05%的利率自动生息。 分析证书的对比 产品名称： 盐酸阿霉素 Batch BLD023, PhEur, Galilaeus 080403, USP/EP4, Doxorubicn manufacturer T-DOX-P-3002, USP, RPG life Sciences Limited Test Specification /Galilaeus 外观 结晶状橙红色粉末 结晶状、橙红色粉末 橙红色、吸湿性、结晶状粉末 橙红色、吸湿性、结晶状粉末 Identification A IR-spectrum identical to CRS standard 阳性 一致 passes Identification B a white precipitate is formed 阳性 一致 passes pH 4.0 - 5.5 4.9 5.1 5.35 相关物质 最大杂质量 0.5 % NMT 0.5 % doxorubicinone 0.02% any individual impurity NMT 0.10% Total impurities NMT 0.20 % Chromotographic purity: 0,15 % 化验 98.0 - 102.0 % 100.3 % 99.3 % 98.42% 乙醇 最大 1.0 % 0.67 % 0.73% 0.72 % 水 最大 4.0 % 0.7 % 0.5 % 1.05 % 细菌内毒素 < 2.2 IU/mg n.d. n.d. n.d. Additional tests 丙酮 最大 0.5 % (ICH, Q3C) 0.13 % 0.03% 0.26 % 1-丁醇 0.25% 总残留容积 1.01 % 0.72 % 结晶性 一致 passes 溶解性 一致 passes 参考 外包分析 生产商的分析证书 生产商的分析证书 中原国际技术转移协作网络秘书处 郑州市恒源科技服务中心 联系人：侯艳风 苏雪雅 电话：0371-65526100  65526101（传真） E-mail：zzkjfw@163.com 1：

发布时间：2007年9月11日