干细胞研究里程碑

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摘要：
        来自马克斯·普郎克分子生物医药研究所（Max Planck Institute for Molecular Biomedicine），德国波昂大学等处的研究人员发布了一项细胞重新编程技术方面的里程碑式的研究成果：他们成功的只利用一种转录因子就能完成重新编程。这一研究成果公布杂2月6日的《Nature》杂志上。

        领导这一研究的是著名的干细胞专家Hans R. Schöler，其去年在《Nature》发表的文章中提出了一种将体细胞重新编程的更安全方法——将之前需要的4种因子减少为2个内生因子（Oct4 加上Klf4或c-Myc），之所以有可能这样，是因为这些神经细胞比胚胎干细胞表达更高水平的内生Sox2和c-Myc，这说明具有适当匹配的转录因子的体细胞是生成iPS细胞的一个潜在有用的起始点。

        现在Schöler等人又将需要的转录因子数目减少为一个：Oct4，其研究小组将Oct4以逆转录病毒为载体插入到小鼠神经干细胞，获得了iPS细胞，这些细胞能在体外转变成神经干细胞，或者变成心肌细胞和生殖细胞。而且当研究人员将这些细胞与小鼠胚胎混和的时候，重新编程的细胞能促进生殖腺发育，并传递到下一代。虽然重新编程的成功率比Schöler用两种因子的时候要低10倍，但是这种只有一种因子的方法与用四种因子进行皮肤细胞，成纤维细胞重新编程的效果是一样的。

        来自麻省总医药的Konrad Hochedlinger教授评价这一成就“令人惊讶”，美国斯克利普斯研究院的干细胞研究人员丁胜（Sheng ding，音译）则认为，这项研究表明可以利用组织特异性细胞——这些细胞能天然表达一些山中伸弥最初重新编程“工具盒”中的标记，这样能比成纤维细胞更加容易重新编程，“对于这些组织特异性祖细胞的研究十分重要”，“这将帮助我们利用最少数目的基因进行重新编程。”

        Schöler表示，这一研究成果“让我们思考是否Oct4在其它细胞中也能诱导出多能性”，目前他们正在进行成纤维细胞这方面的研究，“去年，哈佛大学的Douglas Melton研究组发现利用一种双因子方法：Oct4和Sox2，配合一种小分子抑制剂能有效的重新编程人类成纤维细胞”，Schöler认为只用Oct4也能达到相同的目的。

        Schöler的这一单因子研究去除了两个著名的致癌因子：c-Myc和Klf4，但是仍然需要可能永久修改细胞DNA的病毒：逆转录病毒作为载体，因此还是无法应用到临床，不过更少的因子也就意味着需要更少的遗传操作，并且如果Oct4能同非逆转录病毒的方面诱导，那么也许就可以完成无病毒重新编程了。

        “如果能发现一种方法无需任何因子，那么这有可能就是最后一步了”，Schöler说，“这一天肯定会到来，现在只是时间问题。”

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原文检索：
Oct4-Induced Pluripotency in Adult Neural Stem Cells
The four transcription factors Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc can induce pluripotency in mouse and human fibroblasts. We previously described direct reprogramming of adult mouse neural stem cells (NSCs) by Oct4 and either Klf4 or c-Myc. NSCs endogenously express Sox2, c-Myc, and Klf4 as well as several intermediate reprogramming markers. Here we report that exogenous expression of the germline-specific transcription factor Oct4 is sufficient to generate pluripotent stem cells from adult mouse NSCs. These one-factor induced pluripotent stem cells (1F iPS) are similar to embryonic stem cells invitro and invivo. Not only can these cells can be efficiently differentiated into NSCs, cardiomyocytes, and germ cells invitro, but they are also capable of teratoma formation and germline transmission invivo. Our results demonstrate that Oct4 is required and sufficient to directly reprogram NSCs to pluripotency.