关于丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药研发工作的几点建议

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审评五部   康建磊  李志万  王鹏  卓宏

腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine，SAM）是蛋氨酸与ATP形成的一种中间物质，为存在于人体内的一种生理活性分子，也称活性甲硫氨酸。SAM在体内参与很多代谢途径，通过转甲基化、转硫化和多胺合成等发挥作用，表现出广泛和多样的治疗作用，对肝功能紊乱、抑郁症、关节炎等均有一定的疗效。
丁二磺酸腺苷蛋氨酸是腺苷蛋氨酸的一种稳定性复盐，目前国内尚无药用的丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药上市，其肠溶片和粉针已有进口，规格均为500mg，商品名为思美泰，适应症为肝炎、肝硬化所致的胆汁郁积等疾病。现有多家研制单位申报丁二磺酸腺苷蛋氨酸的原料药和制剂，我们在审评过程中发现部分问题具有普遍性，以下就丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药研发及资料申报中需关注的药学问题提几点建议，供大家参考。
一、制备工艺
文献报道的腺苷蛋氨酸制备工艺大致分为以下三种：
1）化学合成法：以S-腺苷同型半胱氨酸和甲基供体（CH3I）合成腺苷蛋氨酸。由于产率较低，且产物的立体构型无选择性，很少使用。
2）酶促转化法：利用腺苷蛋氨酸合成酶（腺苷转移酶）催化底物L-蛋氨酸和ATP生成腺苷蛋氨酸。
3）微生物发酵法：利用某些微生物（尤其是酵母菌的一些菌株）在含有一定量L-蛋氨酸的培养基中生长时，在细胞内能够积累较高浓度的腺苷蛋氨酸的特点，通过发酵制备腺苷蛋氨酸。
目前申报资料中较常见的问题是仅对工艺过程简单地描述、罗列，未进行相应的质控，药品质量的控制不仅仅是终产品的质量标准控制，制备工艺的起始物控制以及工艺过程的控制也是药品质量控制的重要组成部分。例如，在微生物发酵法中，应对发酵菌株进行鉴定（可请有关权威部门进行），并进行生物学和遗传稳定性研究；发酵过程中会产生大量副产物和代谢产物，应分析可能产生的杂质的种类和性状，制定针对性的纯化工艺和质控指标，纯化工艺的可行性可根据每步纯化操作前后相应杂质的变化情况来评价。对于微生物发酵法制备的产品，还可考虑进行异常毒性、升（降）压物质的研究。
此外，由于丁二磺酸腺苷蛋氨酸是腺苷蛋氨酸与丁二磺酸一步成盐制备，因此需关注丁二磺酸的质控。应根据丁二磺酸的制备工艺，制定相应的内控标准；如是采用外购丁二磺酸钠、一步酸化制备，应针对市售丁二磺酸钠的制备工艺，为丁二磺酸钠制定内控标准。
本品中腺苷蛋氨酸与丁二磺酸的比例是通过工艺中的投料比控制，因此工艺中应注意明确比例的控制方法。
二、有关物质
有关物质是药品质量控制的一项重要指标，现申报资料中较普遍的问题是研究内容不够全面，或仅对已知杂质检查，或仅对杂质总量检查，根据相关指导原则的技术要求，应对本品降解产物、工艺杂质等有关物质进行系统研究。检查方法宜采用专属性较好的HPLC法，在质量标准中应根据本品的特点和杂质情况，对已知杂质和未知杂质分别制定适宜的限度，其中已知杂质可采用杂质对照品法检查。
三、含量
本品是丁二磺酸和腺苷蛋氨酸的复盐，其比例是由工艺中的投料比控制，其比例并不是恒定值，采用常规的含量表示方式，仅对腺苷蛋氨酸或复盐的含量进行限定不能很好地反应本品的分子组成，可考虑对腺苷蛋氨酸和丁二磺酸均进行含量测定，并结合工艺中腺苷蛋氨酸和丁二磺酸的投料比，分别为腺苷蛋氨酸和丁二磺酸制定适宜的含量限度范围（均应包括上限和下限），并在此基础上为丁二磺酸腺苷蛋氨酸（复盐）制定适宜的限度。
采用HPLC外标法进行腺苷蛋氨酸含量测定时，对照品中腺苷蛋氨酸的真实含量对样品含量的准确测定有重要影响，因此应对对照品中腺苷蛋氨酸的含量进行标定，并进行系统的方法学验证研究，此外还应注意提供对照品的来源、制备方法、质量标准等相关研究资料。
以上是基于目前对该品种的认识，对丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药研发和资料申报中需关注的药学问题的几点建议，仅供参考，如有不妥之处欢迎提出宝贵意见。