硝酸布康唑乳膏及原料（转让临床批件）

franklin810

硝酸布康唑乳膏及原料（转让临床批件）
. x1 p6 [' p  U/ F/ M一、药品概述
项目名称：硝酸布康唑原料, 硝酸布康唑阴道乳膏。
适 应 症：本品临床上主要用于治疗念珠菌性阴道炎。
5 l0 K  G# M9 g: @用法用量：局部用药，每日1次，连用3天，可以根据症状适当增减次数。
剂    型：乳膏剂。
规    格：乳膏每支5g，浓度为2%。
注册分类：3.1类
项目进度：预计2010年上半年拿到临床批件，国内仅有两家申报该项目，CDE不支持其他剂型。
8 a; J0 C2 c) f( d3 P' v: t5 P二、国内外开发现状
硝酸布康唑为咪唑类抗真菌药物，主要用于治疗念珠菌性阴道炎。本品由美国Syntex公司开发，1986年在美国上市，目前主要由美国KV制药公司生产销售随后在20多个国家申请注册，现已被美国药典28版（USP28）收载。自1992年以来，美国已经将外用硝酸布康唑列为非处方抗真菌药。由美国疾病控制和预防中心（CDC）制定的推荐治疗方案中，2% 硝酸布康唑阴道乳膏是CDC推荐治疗外阴阴道念珠菌病方案的首选药物。
三、开发硝酸布康唑的目的意义
" g9 ?4 D4 @9 a   1、本品在国外批准剂型为乳膏剂和栓剂，但是上市剂型只有乳膏剂，说明了乳膏剂的优势。中国CDE不认可其他剂型
, ^6 G  }& q- f　2.　是目前市场上疗程最短（只有3天），剂量最小（每天0.1g）的妇科用药，患者顺应性较好。
  3、国内市场上目前用于外阴阴道念珠菌病的药品很少，尤其是乳膏剂很少，且发病率较高。本品作为治疗外阴阴道念珠菌病的首选药物，必将有较宽阔的市场，较大的经济效益。
4.本品比达克宁栓更具竞争优势：本品疗效更佳，用量更小：剂型更优：
9 g; p+ F+ g+ g$ D5．安全性高：本品为局部用制剂，吸收率极低，不会引起全身不良反应。
; J: e% F+ A1 O- w2 _由于其安全性高、耐受性好，疗效确切，1996年已被美国批准为OTC药。
6、本品合成工艺简单易行，且原料价廉易得，制剂工艺稳定，宜于工业化生产。
    7．不存在知识产权问题。
四、硝酸布康唑阴道软膏的临床评价
经检索有关文献，硝酸布康唑阴道软膏临床结果主要有以下几种报道：
+ W8 Y9 R2 A4 j1. 在一个随机双盲研究中，Jan B. Jacobson等比较了1%、2% 硝酸布康唑阴道乳膏和2%硝酸咪康唑阴道乳膏一天一次共6天治疗念珠菌阴道感染的效果。治疗后8天，1% 硝酸布康唑组、2% 硝酸布康唑组和2%硝酸咪康唑组真菌学治愈率分别为91%、98%和83%，临床治愈率分别为75%、78%和68%。治疗后28天，1% 硝酸布康唑组、2% 硝酸布康唑组和2%硝酸咪康唑组真菌学治愈率分别为80%、82%和68%，临床治愈率分别为67%、73%和66%。结果表明2%硝酸布康唑治疗念珠菌阴道感染效果最好，复发率低，不良反应发生率低。
2. William Droegemueller等在一项274名患者参加的多中心临床试验中比较了2%硝酸布康唑乳膏和200mg克霉唑阴道片用药3天治疗外阴阴道念珠菌病的效果和安全性。治疗后8天，硝酸布康唑和克霉唑组阴道培养白色念珠菌阴性率分别为95%和81%，治疗后30天分别为80%和64%。治疗后8天，治疗药物未引起任何系统性副作用。结果表明2%硝酸布康唑阴道乳膏的治疗效果高于200mg克霉唑阴道片，且不良反应发生率都比较低。
3 I4 R) k+ v& B3. Walter A. Van Dyck比较了1%和2%硝酸布康唑阴道乳膏应用3或6天与2%硝酸咪康唑阴道乳膏应用6天治疗外阴阴道念珠菌病的效果。安慰剂治疗6天、1%硝酸布康唑阴道乳膏治疗3天、1%硝酸布康唑阴道乳膏治疗6天、2%硝酸布康唑乳膏治疗3天、2%硝酸布康唑乳膏治疗6天和2%硝酸咪康唑乳膏治疗6天的微生物学治愈率分别为37%、71%、65%、63%、79%和72%，临床治愈率分别为36%、64%、56%、67%、67%和63%。上述结果可以看见，1%、2%硝酸布康唑乳膏3或6天的治疗效果至少与2%硝酸咪康唑乳膏治疗6天相似，2%硝酸布康唑乳膏治疗6天的治疗效果最好。
5 E% v2 O9 Y3 @! ^: V; @4. A.J. Hajman在一项随机单盲平行试验中比较了2%硝酸布康唑乳膏应用3天和1%克霉唑乳膏应用6天治疗外阴道念珠菌病的效果。硝酸布康唑组和克霉唑组临床治愈率分别为53.3%和38.7%。无治疗相关的副作用发生。在阴道念珠菌病的治疗中，2%硝酸布康唑乳膏用药3天在疗效和安全性上远优于1%克霉唑乳膏用药6天。
7 A9 S1 V, Y+ }, ^/ r- T临床研究结果表明2%硝酸布康唑乳膏的治疗效果要高于克霉唑、咪康唑和益康唑等其他几种药物。
8 x$ v0 U/ y; B; n. h上述研究结果表明，硝酸布康唑可有效抑制念珠菌属、毛癣菌属、小孢子菌属和表皮癣菌属。临床上对白色念珠菌、热带念珠菌和该属其他种引起的阴道感染高度有效。硝酸布康唑短期治疗可显著清除上述真菌的感染，且不易复发，不良反应发生率低，是一个优良的抗真菌药物。
- _( Y* ~# H+ d) b* T* ?五、国内妇科外用药市场概况
1．市场概况
     据世界卫生组织的不完全统计，妇女中各种妇科疾病发病率在65％以上。我国有关资料调查显示，妇女病呈年轻化趋势，成为威胁我国女性身体健康的“杀手”。育龄妇女妇科疾病发病率在70％以上，女性一生中几乎100％患过不同程度的阴道炎，其中有5％以上因病情严重影响了正常的工作和生活，同时妇科炎症还具有反复发作的特点。我们泱泱13亿人口的大国，女性的比例姑且算为50％，其中1／4为未成熟的少年儿童，那也有4亿多的女性要涉及到妇科用药，所以妇科用药不容小觑。
$ j9 K) @% [# I  V6 g; q     妇科用药中，外用药的比重不断上升。其中较有影响的是达克宁栓、康妇特栓、凯妮汀阴道片、米可定阴道泡腾片、洁尔阴洗液等，前三种销售额比较大，约占妇科外用西药的一半，而其中达克宁栓最为突出，远远超过其它品种，独占三分之一强。
, C* X# w9 f9 L' h, ]$ q    2004年10月上海市场妇科外用药中达克宁栓占市场份额的42.1%，位居榜首，康妇特栓（复方莪术油栓）占12.27%居第二位，洁尔阴洗液、凯妮汀阴道片和肤阴洁洗液分列3、4、5位。
    本品为阴道用药，每天给药一次，每个疗程连续使用三天，是治疗真菌性阴道炎外用药物中疗程很短的药物。其与达克宁栓可构成强烈竞争优势——
7 k$ z* ?& O& j7 j" v6 ~1.疗效更佳：本品在体内对白色念珠菌的作用优于达克宁栓等已上市的同类药；
2.用量更小：达克宁栓疗程分别为3天或7天，3天疗程的单次给药量为400mg，是7天疗程的1倍，是本品用量的4倍；
3.剂型更优：阴道用药是以乳膏、凝胶剂为优，它们在患部停留时间较长，有利于彻底杀灭病原体；而达克宁阴道用制剂只有栓剂，本品则开发了乳膏，更有利于市场推广。
! e- Z/ N7 ~* v- h2．主要竞争品种价格信息
1）达克宁栓：市场零售价20元/盒（7天疗程），29.8元/盒（3天疗程）。
2）凯妮汀阴道片：市场零售价51.8元/盒（1片，一个疗程用药）。
3）康妇特栓：市场零售价18元/盒（6枚，一个疗程用药）。
9 x. S9 y, l) S1 l1 s9 p' m9 p; |* P5 Y4）米可定阴道泡腾片：市场零售价18.2元/盒。一个疗程用药总价约18-36元（一天给药1-2次，疗程14天）。
   在当今快节奏的社会，患者更接受疗程短的药物。按照每个疗程药物的花费来计算，使用本品更经济实惠。
. d# p, E7 e' b7 d# Q, @六、成本效益分析
硝酸布康唑原料合成工艺简单易行，且原料价廉易得，反应中无高温高压等苛刻条件，制备成本不高，可以工业化生产。本品质量可控，稳定性好，疗效确切，安全性高，所用辅料均为常见辅料，价格低廉。根据本工艺原材料计算（按总收率17.8%计），原料药大概3000元/公斤，以每支5g，浓度为2%计算，可以生产10000支软膏。国外该产品（美国KV制药公司，商品名GYNAZOLE 1）每支价格49.13美元，国内保守价格估计50元，按每年生产20公斤原料药计算，可生产软膏20万支，销售收入可达1000万元，利税可达900万元左右。因此，研制该药不仅可填补国内空白，满足临床用药需求，还可取得可观的经济效益和社会效益。
项目进展：我院已于2008年底申报临床，转让临床批件。

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扎托布洛芬片、原料（基本完成临床前研究，新药转让）
9 }3 M# p! {0 F- \一、项目概况
　　 1．申报类别及进度：化药注册分类3.1 ，原料药工艺研究已经完成，待报临床。
　　 2．开发品种：原料、片。
8 E* b1 v6 F- m1 j　　 3．规格：80mg。
　　 4．适应症：用于治疗慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征以及手术后、外伤后以及拔牙后的消炎镇痛。
1 m, C$ s9 o# c' \3 h& P　　 5．用法用量：成人口服一次1片，一天3次。如需顿服时则一次1－2片。
" R8 S) F3 _) k扎托布洛芬（Zaltoprofen）系由日本Chemiphar 和Zeria公司开发，于1993年在日本首次上市的一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。本品选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点，因而在日本临床上颇受好评，有消炎、镇痛、解热作用。
( L7 D! h9 |8 a( k$ L　　二、项目特点
　　1.药理作用  
! v( f$ ~0 _8 r: o/ V5 m本品是一种具有消炎、镇痛、解热作用的非甾体抗炎药，它主要是通过抑制前列腺素合成、阻断炎症介质而起作用，用于治疗疼痛和类风湿性关节炎等骨骼肌肉系统病变。本品镇痛作用以及对急性炎症的作用较强，对亚急性和慢性炎症也同样有效，其作用强于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同类药。
) g9 z9 n: A" {3 f+ ]0 H9 X在大鼠和小鼠缓激肽诱导的疼痛、醋酸诱导的扭体、角叉菜胶诱导的痛觉过敏及其他动物模型中，扎托布洛芬的活性均等于或强于其他非甾体类抗炎药（NSAIDs）。
6 O- Z- Y7 L" c本品口服吸收良好，达峰时间为1-1.5小时。反复给药未见药物蓄积性。药物原型占给药量的1-3%，包括代谢物在内的总排泄率约为82%。
4 u& G& l) ~- p$ ^　　动物试验表明，该药导致胃和小肠粘膜产生不良反应的可能性很小，大约是普拉洛芬和吲哚美辛的十分之一。一般药理试验证实，本品及其代谢物对中枢神经系统、呼吸和循环系统以及平滑肌等不会产生明显不良影响。
2.临床应用  
5 h2 N( C9 ~+ |) K在日本开展的临床试验共纳入1393例病人，临床试验结果如下：
        显效率（%）        总有效率（%）
% b& l- H- s/ ?' i8 _慢性风湿性关节炎        90/334（26.9）        183/334（54.8）
变形性关节炎        144/229（62.9）        193/229（84.3）
: J: r' {, a) E腰痛症        120/168（71.4）        147/168（87.5）
肩关节周围炎        71/120（59.2）        93/120（77.5）
颈肩腕综合征        81/118（68.6）        101/118（85.6）
& L2 r; r0 Q" _, L" H手术后/外伤后        173/210（82.4）        202/210（96.2）
# j) e/ o6 Q  C; Q3 r/ K$ O拔牙后        195/214（91.1）        210/214（98.1）
8 a$ j. ?/ @) X2 t在日本上市前及上市后使用本品的8190例病人中，有450例病人产生了不良反应，发生率为5.49%，主要表现为胃不适、胃痛、嗳气、下痢等消化系统症状（3.48%），发疹、皮疹等过敏症状（0.45%）。该药可能出现的重大不良反应有急性肾功能不全、肝功能障碍、消化性溃疡等，但这些不良反应的发生率不明或很低（＜0.1%）。
　　三、国内外研发状况
8 L- t( P5 q& e, z) y( G　　本品于1993年在日本首次上市，韩国于1999年上市该品。2003-2004年日本又有8家公司上市销售该品。2003年日本公司又申请追加新适应症急性上呼吸道炎，目前正在审查中。国内目前仅三厂家刚刚申报临床。
% u, o% T. b: u$ z5 b/ w1 D5 d, e四、知识产权状况
3 V9 W: |. r8 Z" ^: ]　　本品仅在国内申请了制备方法专利，我公司已绕开该专利。该品不符合行政保护条件，因此开发本品不存在知识产权问题。
五、国内非甾体抗炎药市场概况
; _3 b8 o0 s- Y1 l- ^& E4 k  b  y　　 1．市场概况
2 U3 q, h. Q1 W) F3 i; B6 ^　　 90年代末开发上市了塞来昔布、罗非昔布等一系列“特异性COX-2抑制剂”，这些COX-2抑制剂的胃肠道副作用明显低于传统NSAIDs类药物，因而在全球范围内对传统NSAIDs类药物产生了不小的冲击。但是随着临床应用的日益广泛，COX-2抑制剂在心血管方面存在的安全性问题也日益凸显，导致这类药有部分被制药公司撤回，还有一部分被美国FDA等各国药监部门限制使用。这无疑使COX-2抑制剂在临床上的应用受到一定影响；然而该类药的市场受挫却给其他类型的抗炎镇痛药带来了机会。
　　 20世纪90年代中期，国产抗炎镇痛药品有了较快的发展，目前在我国临床治疗中，为了尽快的缓解疼痛，以选择NSAID为主要治疗药品的占67％，在医生和患者选择的中西药的调查中，双氯芬酸、布洛芬、扑热息痛、阿司匹林和萘丁美酮居前五位，其市场份额占NSAID药物金额的近90％；其中双氯芬酸和布洛芬，一直占据该类药物市场50％～60％的市场份额。而双氯芬酸在近十余年中长期雄居非甾体抗炎药物市场第一的位置，1998年市场占有率为37.4％，1999年为30.5％，2001年为29.7％。布洛芬的市场占有率近年来有所下降，1999年为21.5％，2001年为15.3％。
　　另外，多年来我国非甾体抗炎药在风湿及类风湿性关节炎用药中一直占据主导地位，其销售额远远高于其它类药物。1999年我国风湿及类风湿性关节炎用药中，非甾体抗炎药在我国重点城市主要医院的用药总额为7256万元，2000年上升到7887万元，2001年又上升到9641万元，2002年突破亿元大关。
- e( \) f" P! I　　 2．主要竞争品种价格信息
. ^- J) `2 o3 ~0 |9 ]3 O　　 1) 布洛芬：100mg×100片，2.7元，每天服用单价约0.2-0.6元。已进入国家医保目录。
- T5 r- _  ~& p9 b3 `4 @' ^　　 2) 双氯芬酸：25mg×30片，27.6元，每天服用单价约1.8-5.5元。已进入国家医保目录。
　　 3) 罗非昔布(万络)：25mg×7片，48.5元，每天服用单价约3.5-6.9元。已进入国家医保目录，但仅限严重胃肠道溃疡、有出血史的慢性关节炎使用。
　　 4) 塞来昔布(西尔葆)：200mg×6粒，46.7元，每天服用单价约3.9-7.8元。已进入国家医保目录，但仅限严重胃肠道溃疡、有出血史的慢性关节炎使用。
4 d- o  X1 H! v4 o5 u　　 5) 美洛昔康(莫比克)：7.5mg×10片，27.8元，每天服用单价约2.8-5.6元。已进入国家医保目录。
    六、推荐依据及理由
　　 1．本品具有强效消炎、镇痛、解热作用：本品镇痛作用以及对急性炎症的作用较强，对亚急性和慢性炎症也同样有效，其作用强于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同类药。
3 j$ q9 U+ w5 B　　 2．与COX-2抑制剂相比，本品更具价格优势，也更安全：近年来COX-2抑制剂带来的安全性问题使医生和患者对该类药产生质疑；同时，COX-2抑制剂的价格往往比较昂贵，所以其主要市场增长出现在发达国家，国内患者大多无力长期负担昂贵的医药费，因此，对于国内大多数患者来说，他们更青睐疗效好、副作用低的传统NSAID。
　　 3．疗效和安全性优于传统非甾体抗炎药：本品具有较强的消炎、镇痛、解热作用，与传统抗炎药相比能明显减少胃肠道副作用，其疗效和安全性优于目前销售额占前三位的的双氯芬酸、布洛芬等。
& m8 r% D+ B" O, E7 U1 Z# y0 c, m　　 4．不存在知识产权问题。
% T# W* D9 a' v# b综上所述，本品是一种安全、有效的非甾体抗炎药，该药疗效高，可选择性抑制炎症部位前列腺素的生成。与传统抗炎药相比能明显减少胃肠道的副作用。它的疗效和安全性优于国内目前销售较好的双氯芬酸、布洛芬等，因此开发该药具有很好的市场前景。
七：项目进展
& r, p2 W: X3 |8 {+ r+ _目前已经基本完成临床前研究，待与厂家合报临床。

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