脂肪酶抑制剂Orlistat的研制开发

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成果名称： 脂肪酶抑制剂Orlistat的研制开发
成果编号：  
年度：  
成果类型： 生物工程制品类
成果简介： 肥胖是一种比较复杂的疾病，是基因（遗传）与生存环境交互作用的结果。它与许多致病和致死的因素如高血压、冠状动脉疾病、Ⅱ型糖尿病、中风、睡眠中呼吸停止、胆结石都有关，与高血压、高血脂、冠心病、糖尿病合称五大综合症。不久前，在佛罗伦萨举行的第七届世界及第四届欧洲临床药理和治疗联合会议上，与会专家就有关肥胖症治疗药现状及新治疗药开发和可能的治疗靶的等问题进行了讨论，公认肥胖症是必须治疗的公众健康问题。据已有的证据表明，即使是适度减轻体重也会带来代谢和心理学方面的明显改善，至少可以降低总死亡率、癌死亡率、糖尿病和心血管病的死亡率。减肥产品，一直是医药市场中的热门品种。由于肥胖病人越来越多，肥胖症已经被认为是世界范围内的主要大众疾病。在发达国家患者比例就更高，据美国卫生健康部门的资料表明：美国目前人口的2/3属于肥胖范畴，如何减少肥胖症的比例已经成为摆在美国健康卫生部门面前的一道刻不容缓的任务。在英国，1980年到1999年，肥胖人口以接近15%的速度递增，其中约有54%的男性和45%的女性。美国、瑞典、芬兰等国家的增长速度与此相似。而我国作为人口大国，有22%的人过于肥胖，经济的发展、生活水平的不断提高，肥胖症患者也在继续增加。总之，无论国外还是国内，肥胖人口总数不可小视。正因如此，减肥产品及其市场从开始出现就伴随着高价位和高利润，这也是其市场长期以来兴旺发达的主要原因。肥胖患者要减肥，爱美的女士要减肥，加之人们对肥胖症可导致高血压、高血脂、冠心病等疾病主观认识上的提高，无论从病理上还是从审美角度，人们对减肥产品的需求日渐增多。国外权威机构对减肥产品市场进行的长期调查分析发现，其销量及价格的变化与社会总体经济的发展水准成正比。因此，从总量上看，减肥产品销售量仍然会大幅度上升，市场前景看好。脂肪酶抑制剂Orlistat 是一种口服的用于帮助肥胖症病人和高血脂病人减轻体重和降低血脂的药物，它能在人体胃肠道内抑制体内脂肪酶的活性，将人体内脂肪酶的活性调整到正常人的水平，有效减少膳食脂肪的消化和吸收，从而能从根源上真正限制脂肪的生成和增长，可以迅速减轻体重。这种更为科学的减肥机理和确切的疗效使之蕴涵着巨大的市场认同率和市场竞争力，必将成为减肥的王牌保健食品或/和药品，值得研制和开发，造福国人。脂肪酶抑制剂Orlistat 的创新点，在于它是到目前为止发现的唯一一个体内脂肪酶抑制剂。  
技术指标： 1、发酵单位：200mg/l 2、提取收率：40% 3、合成收率：80%  
使用范围：
1、大型制药企业；
2、保健食品行业；
3、高新技术投资企业。  
项目投资条件及投资额：
（一）、生产工艺： 菌种→一级种子培养→二级种子培养→发酵培养→预处理→过滤→提取精制→半合成→成品原粉→制剂→包装
（二）、主要原材料： 黄豆饼粉、亚油酸、正己烷、乙酸乙酯等
（三）、环保处理： 菌体可做肥料，溶媒回收利用。
（四）、主要设备有发酵设备的制药及食品生产企业经过适当的技术改造后均可。 对于高新技术投资企业，根据资金实力、发展战略以及根据不同的生产规模，投资可小可大（投资额可在500万元—3亿元之间）。
现以年产170kg脂肪酶抑制剂原粉计算，设备投资规模 571万元。
① 10m3发酵罐：15万元×6座=90万元；
② 1.0m3种子罐：4.5万元×6座=27万元；
③ 0.1m3种子罐：1万元×6座=6万元；
④ 计算机控制系统（基本配置）：6万元×18座=108万元；
⑤ 空压机（配套能力每台40 m3/min）: 20万元×3台=60万元；
⑥ 蒸汽锅炉（3吨一台，1吨一台）：计60万元；
⑦ 制冷机组：20万元；
⑧ 提取合成设备：100万元
⑨ 管路阀门及其它附属设备如补料罐等50万元；
⑩ 不可预见费：50万元。  
成果所处研究阶段： 产业化阶段
是否为鉴定成果： True
若为鉴定成果鉴定级别： 国家级鉴定
若为鉴定成果，鉴定结论： 国际领先
合作方式
   据业内提供的资料显示，目前世界范围内减肥产品的市场份额为30亿美元/年，中国每年减肥产品的市场份额高达60亿人民币，平均每个省市区都有2亿～3亿元。另据统计，如今的上海人，10人中有3人正在服用各种不同的减肥保健食品和减肥药，因此上海的减肥产品市场份额在6亿～8亿之间，北京的情况也基本相当。据医药届市场人士介绍，市场上几个主要的专业减肥药利润都很可观，面对广泛的减肥需求，随着市场的竞争，科技含量高的产品终将抢占市场主要份额，带来更加丰厚的利润和回报。前一时期，以盐酸西布曲明（Sibutramine ）作原料生产的减肥药又以前所未有的强势推向市场，同类产品的不同品牌如“曲美”等隆重上市再次掀起了新世纪减肥药的销售热潮。脂肪酶抑制剂Orlistat由于不进入大脑，也几乎不进入血液，它只是在胃肠道内抑制体内脂肪酶的活性，阻止食物中甘油三脂（脂肪的主要成份）的消化从而最终阻止脂肪的吸收。这种更为科学的减肥机理和确切的疗效使脂肪酶抑制剂蕴涵着巨大的市场认同率和市场竞争力，在美国已占减肥市场的半壁江山，而在国内却还没有同类产业化品种，因此，发展脂肪酶抑制剂Orlistat 是一次大机遇，也是一个大产业。可以预计，Orlistat一定会受到肥胖群体和害怕肥胖人士的青睐，其畅销程度可以占据50%以上的市场份额，按美国55%的肥胖症计算，估计市场年销售额可达20亿美元，需该产品原粉220吨。就中国国内保守估计测算，如果肥胖症者有120万人服用该产品，则国内年销售额即可达到30亿人民币，需该产品原粉80吨/年，这个数字到2010年还可能再翻一番，使其前景乐观看好。因此，脂肪酶抑制剂Orlistat完全可以占据减肥产品市场半壁江山。目前就有台商和大陆客商向我们求购脂肪酶抑制剂Orlistat原粉。
现以年产170kg Orlistat原粉为计算依据：
1、可制成胶囊170万粒，零售价8.00元/粒，产值1360万元；
2、工厂成本：1.2万元/kg；
3、税前利润：1360万元 — 204万元= 1156万元；
4、税金：280万元；
5、年利润：1156万元-280万元=876万元；
6、投资回收期：571万元/876万元=0.65年(8个月)。  
知识产权或已应用情况 技术转让、联合开发均可（可面议）。
1．技术转让价格：一次性转让300万元；
2．联合开发：首期开发费80万元。  
负责人 韩力挥
所在院系 化学化工学院
联系电话 0532-82031985

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转让减肥药奥利司他菌种工艺，有需要的吗？

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1、产品概述
1.1、结构式、性质
中文名称：奥利司他
英文名称：Orlistat
CAS No.：96829-58-2
分子式：C29H53NO5
分子量：495.74
其化学结构式为：


描述：白色结晶粉末
溶解性：难溶于水，溶于甲醇和乙醇，极易溶于氯仿
熔点：40—42°C  
旋光度：–33°—–35°  
鉴定：红外，薄层色谱
纯度：不低于98%

1.2、概述
奥利司他（Orlistat）是由瑞士豪夫迈—罗氏有限公司研制开发的一种新型处方减肥药。    本品是唯一一种可以阻止对饮食中脂肪吸收的处方药物，大约可以使30%的饮食脂肪不被吸收。不仅能帮助患者减轻体重，也有助于维持体重。本品不作用于中枢神经系统，因此不会影响患者食欲。1998年首次在美国上市，2003年FDA批准可用于12～16岁青少年肥胖患者。
奥利司他主要通过抑制胰脂肪酶，减少脂肪在胃肠道的吸收而产生作用。由于人体对奥利司他的吸收率低于1%，因此不会引起全身性副作用。奥利司地抑制食物中脂肪的吸收，会导致油样便，其轻重程度随饮食中脂肪含量的不同而不同，这是奥利司他唯一的副作用。但患者可以通过减少饮食中脂肪的摄入量而使副作用减轻。因此，奥利司他的副作用并非单纯的副作用，它可以帮助患者调整饮食结构，减少脂肪的摄入量。这个副作用也是奥利司他减肥有效的标志。
奥利司他是一种安全的全新肥胖治疗药物，它不仅可以减轻患者的体重，而且可以改善血脂异常、降低血压、改善血糖控制、降低心血管的危险因素，其中有些作用独立于体重减轻。
该药专利（1999-4-23）已经于2004年6月到期。

2、生产流程
       采用微生物发酵法生产尼波司他汀，然后通过化学转化，半合成奥利司他。尼波司他汀产生菌为毒三素链霉菌（Streptomyces toxytricini），发酵时间约为165-170小时，发酵主要原料为甘油、黄豆饼粉、亚油酸等，发酵过程无需补料。发酵液匀质化，产物为胞外分泌型，过滤菌丝，庚烷溶剂提取，产品结晶、氢化，用不同溶剂再结晶三次，提高产品纯度。
       工艺流程如如下：

三级发酵
↓
发酵液
                ↓预处理、板框过滤
湿菌渣
↓闪蒸干燥
干菌渣
        ↓乙醇浸提
乙醇浸提液
↓正庚烷萃取
萃取液（正庚烷相）
        ↓减压浓缩
浓缩液1（正庚烷相）
↓乙腈萃取、除油、洗涤
萃取液（乙腈相）
↓减压浓缩
浓缩液2（乙腈相）
↓硅胶柱吸附与洗脱
洗脱液
↓减压浓缩
浓缩液3
        ↓结晶两次
尼波司他汀粗品
    ↓氢化
奥利司他粗品
        ↓三次结晶
湿晶体
    ↓干燥
奥利司他成品

3、技术指标

发酵单位	8.0g/L
发酵周期	160h
原粉收率	75%
原粉纯度	98%

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1. 产品概述
真菌代谢物尼波司他汀，化学转化为奥利司他，又称赛尼克，是独一无二的减肥药
,能有效帮您减肥,还可降低高胆固醇,高血压和糖尿病的风险。其减肥方式是不是
抑制食欲,而是阻绝脂肪的吸收
1.1结构式
NH-CHO NH-CHO

尼波司他汀 奥利司他
经验式：C29H53NO5,
分子量：495,74
化学名：
[2S-[29(R*),39]]-N-formyl-L-Leucine 1-[(3-hexyl-4-oxo-2 oxetanyl)metyl]
dodecyl ester; N-formyl-L-Leucine ester with (3S,4S)-3 hexyl-4-[(2S)-2-
hydroxytridecyl]-2-oxetanone
1.2产品规格
描述: 白色结晶粉末
溶解性: 难溶于水，溶于甲醇和乙醇，极易溶于氯仿
熔点： 从40到42°C
旋光度： –33–35° (c= I, ChCl3)
鉴定： 红外，薄层色谱
纯度：不低于98%
1.3菌株分类
尼波司他汀生产菌为真菌微生物链霉菌（Streptomyces toxytricini）,选育的高
产突变株。
1.4用途
用作治疗肥胖症，强烈抑制脂肪酶的活性，这种酶负责脂肪的吸收。
2.市场
80-100 吨/年
3.生产成本
医药级：原料和能源：~ 250美元/Kg,
4.专利
这个技术是我们实验室与国外国立研究所合作开发成功的。
5.生产工艺
5.1合成工艺描述
尼波司他汀通过发酵来生产，发酵时间约为165-170小时。发酵液匀质化。产物为
胞外分泌型，过滤菌丝，庚烷溶剂提取。产品结晶、氢化，用不同溶剂再结晶三次
，提高产品纯度。
5.2流程图

纯度：98%
得率：75%
6.发酵数据
发酵类型 分批补料
发酵时间[HR] 168
间歇时间[HR] 12
周期[HR] 180
发酵体积 [M3] 60
工作体积 [%] 80
收获体积 [M3] 48
最终产品浓度 [KG/M3] 6,0 + 0,5
产量 [KG] 288
得率 [%] 75
能耗(搅拌+冷却), [KWH/KG] 89,29
蒸汽 [KG/KG] 291,67
无菌空气, [KWH/KG] 68,45
7.原料消耗
原材料 单耗（kg/kg）
甘油………. 4,86
大豆粉 200/70 7,64
酵母提取物 0,08
消泡剂 0,16
亚油酸 8,68
抗氧化剂 0,02
亮氨酸 0,59
氢氧化钠 1,04
氮气m3 0,06
设施
无菌空气，kW 68,45
耗能(搅拌+冷却), KWH 89,29
蒸汽 Kg 291,67
提取率 75%
收集发酵液 1.33
丙酮 51.34
庚烷 8.93
设施:
能耗, KWH 25.00
蒸汽, Kg 25.00

奥利司他化学转化
尼波司他汀: 1.3
H2: 0.2
溶剂 A: 1
溶剂 B: 2.5
催化剂: 0.015
设施:
耗能, KWH 20
蒸汽, Kg 15

上述消耗的数据仅为标准条件下的说值。

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奥利司他：摇瓶发酵，平均发酵单位为10g/L左右；实验室50L发酵罐，平均发酵单位为9-10g/L左右；发酵用原辅料为国产的普通原辅料；联系人：283519473@qq.com